33898-90-7 / 2-噻吩基乙酰腈的制備和應用

背景及概述^[1]

2-噻吩基乙酰腈是一種有機中間體，可由噻吩甲醛為原料先制備噻吩甲腈，然后與叔丁醇鈉反應制備得到2-噻吩基乙酰腈。有文獻報道2-噻吩基乙酰腈可用于制備L-N-乙酰基硫雜脯氨酸。

制備^[1]

250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器，把碘(0.15mol)加入到噻吩甲醛(R＝H，0.1mol)，乙腈(100ml)，氨水(2.0mol)混合物中。10℃攪拌，HPLC跟蹤控制反應時間。然后加入Na2S2O3去除未反應的碘，冷卻到0℃，攪拌1小時，產生大量結晶。過濾，干燥得到產物為淡黃色固體，產率為90％。

250毫升的三頸瓶中，安裝溫度計，攪拌器。加入四氫呋喃(100ml)，冷卻到0℃，然后加入叔丁醇鈉(0.5mol)。滴加乙腈(0.3mol)，保持內溫為0℃，攪拌10分鐘。在0℃下，滴加噻吩甲腈(0.1mol，R＝H)，然后攪拌30分鐘(HPLC跟蹤)。加入鹽酸和碎冰中止反應，慢慢升溫到室溫，繼續攪拌3小時。使用乙 酸乙酯萃取，干燥，濃縮得到2-噻吩基乙酰腈為淡黃色固體，產率為70％，純度99.2％(HPLC)。

應用^[2]

噻唑烷酸為胰島素增敏劑，通過增加外周組織對胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗而降低血糖，并能改善 與胰島素低抗有關的多種心血管危險因素。增加了周圍組織(尤其是胰島素作用的靶組織：骨骼肌、肝臟、 脂肪組織)對胰島素的應答反應(敏感性)，從而增加了肌肉對葡萄糖的利用，減少了肝臟內源性葡萄糖 的產生，促進脂肪的合成，抑制其分解而使體內代謝紊亂趨于正常，間接達到降糖的療效，可明顯改善胰 島素抵抗(但肝、腎功能需正常)。L-N-乙酰基硫雜脯氨酸作為噻唑烷酸藥物中間體，其合成方法優劣對 于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。2-噻吩基乙酰腈制備L-N-乙酰基硫雜脯氨酸的方法如下：

在反應容器中加入L-硫雜脯氨酸0.11mol,質量分數為10％氯化鉀溶液80ml,控制攪拌速度100rpm,使溶液 升溫至80℃,緩慢滴加質量分數為70％的2-噻吩基乙酰腈50ml,滴加時間控制在30min,保持攪拌速度維持 90min,2.1kPa減壓蒸餾，至固體析出，加入質量分數為85％對二甲苯80ml,加熱使固體重新溶解，用分子篩脫色，保持溶液溫度10℃，靜置30min,濾出固體，五氧化二磷脫水，得白色L-N-乙酰基硫雜脯氨酸(1) 15.79g,收率82％。

參考文獻

[1] CN200710046629.X 2-氰乙酰-5-取代噻酚類化合物的制備方法

[2] [中國發明] CN201510971403.5 一種噻唑烷酸藥物中間體L-N-乙酰基硫雜脯氨酸的合成方法