140462-76-6 / 鹽酸奧洛他定

【概述】

鹽酸奧洛他定(olopatadine hydrochloride)是由日本協和發酵公司開發并上市的抗過敏藥,先后在歐、美、日等多國上市。具有抑制組胺釋放及選擇性拮抗HI受體的雙重作用，且無HI受體拮抗劑類抗過敏藥常見的中樞神經系統抑制及心臟毒副作用,口服用于過敏性鼻炎、皮膚刺激、多形性滲出性紅斑和蕁麻疹等的治療。其滴眼液用于治療過敏性結膜炎。該藥既能夠抑制肥大細胞釋放組胺,又可較高選擇性地拮抗H1受體,對α腎上腺素受體、多巴胺受體及M1、M2受體無作用,其中樞神經系統方面的副作用少,是新一代的抗過敏首選藥。

【制備方法】

1.以對羥基苯乙酸和苯酞為原料,經縮合、環合、Wittig反應等合成了抗過敏藥鹽酸奧洛他定,總收率12.5%。

（1）Wittig試劑的制備 在反應瓶中加入二甲苯100mL,氮氣保護下加入三苯基磷(PPh3)35.0g(133mmol)和1,3-二溴丙烷38.5g(191mmol),攪拌下于130℃反應20h。冷卻,過濾,濾餅用二甲苯(100mL)洗滌,真空干燥得白色固體溴化3-溴丙基三苯基膦(5)53.4g,收率86.5%。 在冰浴冷卻下向反應瓶中依次加入無水乙醇100mL,二甲胺14.9g(331mmol)和5 44.0g(95mmol),攪拌下升溫至70℃ ,完全溶解后于室溫反應20h。減壓蒸出乙醇和二甲胺,加入熱乙醇(75mL)溶解殘余物,于65℃通入溴化氫氣體至溶液呈酸性,保溫40min后趁熱過濾,濾液濃縮后放置析晶。抽濾,濾餅用乙醇重結晶得白色固體溴化3-二甲胺基丙基三苯基膦氫溴酸鹽(6)(Wittig試劑)26.5g,收率56.3%。

（2）E/Z)-11-[ 3-二甲胺基丙烯基]-6,11-二氫二苯并[b,e]氧雜艸卓-2-乙酸甲酯[(E/Z)-4]的合成 在反應瓶中加入6 19.0g(38mmol)的THF(80mL)溶液,攪拌下于- 10℃ ～ - 5℃緩慢滴加2.2mol·L- 1正丁基鋰(nBuLi)的正己烷溶液35mL(77mmol),滴畢,反應1h;加入2 4.0g(15mmol)和THF 16mL,回流反應7h。冷卻,蒸出THF,加水20mL,用濃鹽酸調至pH1,乙酸乙酯(2×30mL)洗滌,水層用20%NaOH溶液調至中性,減壓蒸餾至干得(E/Z)-3。 在反應瓶中加入(E/Z)-3,甲醇40mL和對甲苯磺酸(TsOH)4.0g(23mmol),攪拌下回流反應4h。蒸出甲醇,殘余物用乙酸乙酯溶解,再用5%NaOH溶液洗至中性,活性炭脫色,無水Na2SO4干燥,減壓蒸出乙酸乙酯得淺黃色油狀物(E/Z)-4 3. 4 g,收率64.5%。

（3）鹽酸奧洛他定的合成 在反應瓶中加入(E/Z)-4 3.3g(9mmol),甲醇40mL和濃鹽酸20mL,攪拌下回流反應5h。蒸干溶劑,加入異丙醇8mL,加熱溶解殘余物,置冰浴中結晶,抽濾,濾餅用混合溶劑[V(丙酮)∶V(水)= 3∶2]重結晶得鹽酸奧洛他定。

圖1為鹽酸奧洛他定的合成路線1

2.以對羥基苯乙酸和苯酞為原料,經親核取代、脫水環合、Wittig反應、成鹽制備鹽酸奧洛他定。

（1）4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸(4)的制備 在250 mL三頸瓶中,加入對羥基苯乙酸10.0 g(0.06 mol)、苯酞8.1 g(0.06 mol)、DMF60 mL,攪拌溶解,滴加7.0 g(0.13 mol)氫氧化鉀的甲醇溶液,滴加完畢,回流反應1 h,蒸去甲醇,然后升溫回流反應3 h,冷卻,將反應液倒入50 mL水中,用4 mol/L鹽酸溶液調pH 2,有大量白色沉淀生成,靜置1 h,抽濾得白色固體,水洗,干燥,乙醇重結晶,得白色固體。

（2）6,11-二氫苯駢[b,e]氧雜-11-酮-2-乙酸 乙酯(5)的制備在100 mL三頸瓶中,加入五氧化二磷25 g,在室溫下,緩慢滴加絕對乙醇22.7 mL,然后升溫至110℃反應1 h,加入4-(2-羧基芐氧基)苯乙酸(4)10.0 g(33 mmol),在110℃下反應2 h,冷卻,傾入冰水中,用乙酸乙酯萃取(30 mL× 3),合并乙酸乙酯層,水洗至pH 7,無水硫酸鈉干燥,蒸干溶劑,得褐色油狀物9.4 g,收率90%。

（3）6,11-二氫苯駢[b,e]氧雜-11-酮-2-乙酸(6)的制備 將上步制得的褐色油狀物置于100 mL茄形瓶中,加入4 mol/L氫氧化鈉溶液20 mL,回流反應1 h,冷卻,用2 mol/L鹽酸溶液調pH 5,用乙酸乙酯萃取(20 mL× 3),合并乙酸乙酯,水洗至pH 7,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,得黃色黏稠物,用乙酸乙酯和乙醚重結晶,活性炭脫色,得淡黃色晶體7.1 g,收率83%。

（4）順)-11-[3-二甲胺基丙烯基]-6,11-二氫苯駢[b,e]氧雜-2-乙酸(7)的制備 在250 mL三頸瓶中,加入3-二甲胺基丙基三苯基磷氫溴酸鹽14.4 g(28 mmol)、THF80 mL,在冰鹽浴冷卻下,緩慢加入1.92 mol/L正丁基鋰的正己烷溶液40 mL,加完后,0℃以下攪拌反應1 h,加入4 g(14 mmol)化合物6的20 mLTHF溶液,加熱回流反應12 h,冷卻,蒸去THF,殘留物用20 mL水溶解,用乙醚萃取(15 mL×2),將水溶液用濃鹽酸調pH 2,用乙酸乙酯萃取(15 mL× 2),水溶液再用4 mol/L氫氧化鈉溶液中和至pH 7,濃縮除去水,得化合物7的粗品3.1 g,收率65%。 粗品用異丙醇重結晶2次,得(Z)-7 0.97 g,收率31.2%。

（5）鹽酸奧洛他定(1)的制備 將上述制得的奧洛他定0.45 g溶于2 mL異丙醇中,通氯化氫氣體,室溫攪拌1 h,濃縮,殘余物用丙酮重結晶,得0.25 g白色粉狀固體,收率50%,mp 251℃(分解)。

圖2為鹽酸奧洛他定的合成路線2

【藥效學】

在細胞體外實驗中,鹽酸奧洛他定對H1受體有較強的選擇性親和力,在含有組胺H1受體的人視覺細胞中,鹽酸奧洛他定對組胺誘導的磷酸肌醇轉導抑制率IC50為9-39nM,在人結膜炎上皮細胞中,鹽酸奧洛他定阻止前炎癥細胞色素IL-6和IL-8的分泌,其抑制率分別IC50為5.5,1.7nM,鹽酸奧洛他定抑制組胺從人結膜炎肥大細胞中釋放,其抑制率IC50為559nM。鹽酸奧洛他定的半衰期約是3小時,服用后半小時達最大效應,生物利用度達83%,它在體內進行單去甲基化、雙去甲基化、位氧化代謝,主要通過尿和膽汁消除。一般藥理學研究表明奧洛他定對中樞神經系統,心血管系統幾乎沒有作用。

【藥理作用】

鹽酸奧洛他定屬于二苯驕氧草類衍生物,分子中堿性基團對受體具有較強拮抗作用,還抑制肥大細胞釋放炎癥介質通過引入親水性梭基酸性基團,克服中樞鎮靜副作用。

【應用】　

口服治療過敏性鼻炎、風疹,瘤癢性皮膚病濕疹,皮炎,癢疹,皮膚瘤癢癥,普通牛皮癬,多種形式的滲出性紅斑,皮膚刺激、多形性滲出性紅斑和尊麻疹。1%滴眼液治療過敏性結膜炎。

【主要參考資料】

[1]薛建英,陳泠,譚國良,張瑞華,陳國良.抗過敏藥鹽酸奧洛他定的合成工藝研究[J].中國藥物化學雜志,2004(06):49-50+53+5.

[2]薛建英. 新型抗過敏藥鹽酸奧洛他定的合成工藝研究[D].沈陽藥科大學,2004.

[3]劉敏,楊藝虹,張珩,蕭紅街,楊建設.鹽酸奧洛他定的合成[J].合成化學,2009,17(05):637-639+644.