139481-59-7 / 坎地沙坦說明書

背景及概述^[1][2]

坎地西坦(Candesartan)，是坎地西坦酯的前藥，化學(xué)名為：(±)-1H-苯并咪唑-7-羧酸-2-乙氧基-1-｛[2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基｝-1-(環(huán)己氧基羰基)乙酯，是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)之后迅速發(fā)展起來的新一類作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的藥物。因其可選擇性阻斷循環(huán)系統(tǒng)和組織中血管緊張素Ⅱ受體，具有更好的降壓效果和較少的不良反應(yīng)，是一種具有良好前景的抗高血壓藥。

制備^[1]

以3-硝基-2-?；B氮苯甲酸甲酯為原料，先合成無取代的苯并咪唑化合物，再與四氮唑化合物縮合得到目標(biāo)化合物。

藥理作用^[2]

?坎地沙坦酯在體內(nèi)迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦。坎地沙坦為血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑，通過與血管平滑肌AT1受體結(jié)合而拮抗血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另有認(rèn)為：坎地沙坦可通過抑制腎上腺分泌醛固酮而發(fā)揮一定的降壓作用。在高血壓患者進(jìn)行的試驗(yàn)顯示：患者多次服用本品可致血漿腎素活性、血管緊張素Ⅰ濃度及血管緊張素Ⅱ濃度升高；本品2～8mg每日1次連續(xù)用藥，可使收縮壓、舒張壓下降，左室心肌重量、末梢血管阻力減少，而對心排出量、射血分?jǐn)?shù)、腎血管阻力、腎血流量、腎小球?yàn)V過率無明顯影響；對有腦血管障礙的原發(fā)性高血壓患者，對腦血流量無影響。

藥代動力學(xué)^[2]

1.血藥濃度

對原發(fā)性高血壓患者8例(38～68歲)，1日1次，4mg早飯后首次服藥，然后，停藥1天，再連續(xù)7天反復(fù)服藥時，血液中均檢出活性代謝物坎地沙坦以及非活性代謝物M-II，但幾乎未檢出原形藥物。第一天（初次服藥后）及第9天（7天反復(fù)服藥后）坎地沙坦的血藥濃度如下圖所示。服藥4～6小時達(dá)峰值后，緩慢下降。 對老年原發(fā)性高血壓患者（65～70歲）6例，1日1次，4mg早飯后首次服藥，然后停藥1天，再連續(xù)7天反復(fù)服藥時，血藥濃度與原發(fā)性高血壓患者幾乎看不到差異。另外，伴有腎功能障礙（血清肌酐0.6～3.6mg/dl）的高血壓患者18例以及伴有肝功能障礙（ICGR15：15.0～28.0%）的高血壓患者8例，1日1次，同樣服用4mg時，其血藥濃度與原發(fā)性高血壓患者幾乎看不到差異。

2.尿中排泄率

對原發(fā)性高血壓患者(38 ～68 歲)8 例，老年原發(fā)性高血壓患者(65～70歲) 6例，伴有腎功能障礙的高血壓患者18例，伴有肝功能障礙的高血壓患者8例，1日1次，4mg早飯后首次服藥，停藥1天后，再連續(xù)7天反復(fù)給藥時，在尿中均未檢出原形藥物，活性代謝物坎地沙坦以及非活性代謝物M-II被排出。在服藥至24小時的尿中坎地沙坦以及M-II的總排泄率在原發(fā)性高血壓患者為11～12%，老年原發(fā)性高血壓患者為11～12%，伴有肝功能障礙的患者約為10～11%，三者之間幾乎看不到差異。伴有腎功能障礙的高血壓患者的尿中排泄率：血清肌酐大于3.0mg/dl的患者，第一天為1.1%，第9天為1.8%，血清肌酐小于1.5mg/dl的腎功能正常者，第一天為6.8%，第9天為9.3%。

從以上反復(fù)給藥時的血藥濃度、尿中排泄度來看，可認(rèn)為原發(fā)性高血壓患者、老年原發(fā)性高血壓患者、伴有肝功能障礙的高血壓患者以及伴有腎功能障礙的高血壓患者都未見藥物蓄積性。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

原發(fā)性高血壓。

用法用量^[2]

口服，一般成人1日1次，4～8mg坎地沙坦酯，必要時可增加劑量至12mg。

不良反應(yīng)^[2]

至在日本獲得批準(zhǔn)時為止的調(diào)查：928例中有226例（24.4%），出現(xiàn)了包括臨床化驗(yàn)值異常在內(nèi)的不良反應(yīng)。以下不良反應(yīng)是根據(jù)上述調(diào)查確認(rèn)的：

（1）嚴(yán)重不良反應(yīng)

1）血管性水腫：有時出現(xiàn)面部、口唇、舌、咽、喉頭等水腫為癥狀的血管性水腫（發(fā)生率不明），應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的觀察，見到異常時，停止用藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。

2）肝功能惡化：據(jù)報(bào)告，在合并慢性肝炎的病例中，有時出現(xiàn)肝功能惡化（GPT值升高等）（0.1%～5%）。

（2）其它的副作用（0.1%～5%）

注意事項(xiàng)^[2]

1、慎重用藥（下列患者應(yīng)慎重用藥）

(1) 有藥物過敏史的患者。

(2) 有肝功能障礙的患者（有可能使肝功能惡化。并且，據(jù)推測活性代謝物坎地沙坦的清除率降低，因此應(yīng)從小劑量開始服用，慎重用藥）（參照【藥代動力學(xué)】項(xiàng)）。

(3) 有嚴(yán)重腎功能障礙的患者（由于過度降壓，有可能使腎功能惡化，因此1日1次，從2 mg開始服用，慎重用藥）。

(4) 有雙側(cè)腎動脈狹窄的患者（有可能使腎功能惡化）。

2、重要的基本注意事項(xiàng)

(1) 由于服用本制劑，有時會引起血壓急劇下降，特別對下列患者服用時，應(yīng)從小劑量開始，增加劑量時，應(yīng)仔細(xì)觀察患者的狀況，緩慢進(jìn)行。

a. 進(jìn)行血液透析的患者。

b. 嚴(yán)格進(jìn)行限鹽療法的患者。

c. 服用利尿降壓藥的患者（特別是最近開始服用利尿降壓藥的患者）。

(2) 因降壓作用，有時出現(xiàn)頭昏、蹣跚，故進(jìn)行高空作業(yè)、駕駛車輛等操作時應(yīng)注意。

(3) 手術(shù)前24小時最好停止服用。

(4) 藥物交付時：PTP包裝的藥物應(yīng)從PTP薄板中取出后服用（有報(bào)道因誤服PTP薄板堅(jiān)硬的銳角刺入食道粘膜，進(jìn)而發(fā)生穿孔，并發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重的合并癥）。

主要參考資料

[1]張立光,沈亞楠,吳俊,潘田雨,王露,陳華.降血壓藥坎地沙坦的合成[J].當(dāng)代化工,2016,45(12):2757-2758+2762.

[2]坎地沙坦酯片說明書