174649-09-3 / (R)-N-[3-(3-氟-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯的制備

背景及概述^[1]

(R)-N-[3-(3-氟-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯是利奈唑胺合成的中間體。在低級抗菌劑中，利奈唑胺是對許多病原微生物具有抗微生物活性的近期合成類抗菌劑。

制備^[1]

步驟（1):3-氟-4-嗎啉基硝基苯

在40-50℃下在乙晴溶劑(115ml)的存在下，將3，4-二氟硝基苯(100克)緩慢添加到嗎啉(76.6克)、三乙胺(23ml)的混合物中。將反應物在回流溫度下加熱6小時，冷卻至25-30℃。然后將水(600ml)緩慢添加到反應物中，然后冷卻至0-5℃。將反應混合物攪拌1小時。過濾固體以得到134克的3-氟-4-嗎啉基硝基苯。

步驟(2)：3-氟-4-嗎啉基苯胺

添加甲醇(1.35升)和3-氟-4-嗎啉基硝基苯(134克)至高壓釜中，并隨后添加雷尼鎳(20.5克)。將該系統用氮氣和氫氣吹掃(nush)。氫的壓力設置為4·0kg/cm^-2。將反應混合物在45-50℃、H₂壓力下攪拌8小時，并用TLC跟蹤反應直至完成。將反應混合物通過硅藻土過濾并在＜50℃的溫度下U/真空下將濾液蒸餾/蒸發完全。將反應物冷卻至25-30℃。向其中添加DM水(400ml)。在25-30℃攪拌1小時。過濾固體以得到105克3-氟-4-嗎啉基苯胺。

步驟(3）：N-[3-氯-2-(R)-羥基丙基]-3-氟-4-嗎啉基苯胺

將3-氟-4-嗎啉基苯胺(100克)與R-表氯醇(59克)混合，添加叔丁醇(500ml)并加熱至回流溫度16小時。將溶劑蒸餾以得到156克N-[3-氯-2-(R)-羥基丙基]-3-氟-4-嗎啉基苯胺。

步驟(4)：(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-噁唑烷-2-酮

將N-[3-氯-2-(R)-羥基丙基]-3-氟-4-嗎啉基苯胺(156克)溶解在二氯甲烷(1.5升)中，在室溫下添加羰基二咪唑(87.4克)，在25-30℃下攪拌24小時。然后用水洗滌三次(750ml×3)。經Na₂SO₄干燥。蒸餾二氯甲烷以得到156克的粗品(5R)-5-(氯甲基)-3-[3-氟-4-[4-嗎啉基]苯基]-2-唑烷酮，其從乙酸正丁酯(100ml)中進一步分離并結晶以得到83克(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-噁唑烷-2-酮。

步驟(5)：(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯

將(5R)-5-(氯甲基)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-噁唑烷-2-酮(83克)與乙酸鈉(43克)混合并添加二甲基甲酰胺(320ml)。將反應物加熱至120℃并攪拌8-10小時。然后將其冷卻至25-30℃。過濾無機鹽并用DMF(10ml)洗滌。添加DM水(1.0升)至圓底燒瓶中。在20-05℃下在60分鐘內緩慢添加上述反應物至水中并在20-25℃下攪拌30分鐘。過濾所沉淀的固體，在50℃干燥所述物質5-6小時以得到65克(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯。

步驟(6)：(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇

將(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲基乙酸酯(62克)與四氫呋喃(300ml)混合，冷卻至0-5℃。在0-5℃緩慢添加叔丁醇鈉(17.5克)，隨后在10-15℃緩慢添加DM水(620ml)。在10-15℃下將反應物攪拌30分鐘。反應完全后，添加二氯甲烷(300ml)，進一步用二氯甲烷(120ml)萃取。在U/真空下將溶劑完全蒸發。將所沉淀的固體用己烷(150ml)結晶。過濾所分離的固體并用己烷洗滌。在50-55℃干燥所述物質以得到50克(R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇。

步驟(7)：(R)-N-[3-(3-氟-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯

將二氯甲烷（250ml)中的（R)-3-(3-氟-4-嗎啉代苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基甲醇(50克)和三乙胺(42.6克)在冰浴中冷卻并用甲烷磺酰氯(38.2克)處理。在0-5℃下將混合物攪拌30分鐘。過濾所沉淀的產品并用冷的DM水(250ml)洗滌。在50-55℃干燥所述物質以得到40克(R)-N-[3-(3-氟-(4-嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-唑烷基]甲醇甲磺酸酯。

參考文獻

[1][中國發明]CN201280009854.5利奈唑胺及其新中間體的新制備方法