21794-55-8 / 柔紅酮的制備方法

背景及概述^[1]

柔紅酮是表柔比星中間體。表柔比星是由輝瑞開發的用于治療乳腺癌、肺癌、肝癌的蒽環類抗腫瘤抗生素，1984年在歐洲上市，1999年在美國上市。在治療白血病、淋巴瘤和各種實體瘤(包括乳腺癌、非小細胞腫瘤、子宮頸癌和頭頸癌)中有著廣泛的應用。其作用機制是直接嵌入DNA核堿對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，表阿霉素對拓撲異構酶Ⅱ也有抑制作用。為一細胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效。與阿霉素相比，療效相等或略高，但對心臟的毒性較小。

制備^[1]

中間體1的制備

將2,5-二羥基芐醇(14.0g,0.1mol)溶于1.4L二氯甲烷中，氮氣保護，加入二異丙基乙胺(62.8mL,0.38mol)和氯甲基甲醚(21.3mL,0.28mol)，保持攪拌回流22h；反應完畢，降溫，將反應液倒入1.4L質量分數為5％的碳酸氫鈉溶液中，攪拌約10min，分液，水相用二氯甲烷(3×500ml)萃取，收集合并有機相，依次用1.4L水洗滌，1.4L飽和食鹽水洗滌有機相，有機相再用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液經減壓濃縮得到棕色油狀物，加入70ml石油醚打漿約30min，抽濾，減壓干燥得白色固體即為中間體1，摩爾收率97.8％，HPLC純度98.2％。

中間體2的制備

將中間體1(18.0g,78.9mmol，HPLC純度98.2％)置于500mL反應瓶中，加入溶有N，N'-二環己基-N-甲基碳化二亞胺碘化物(54.7g,158mol)的四氫呋喃溶液270mL，30℃下，氮氣保護，避光攪拌3h，減壓蒸除溶劑，殘余物溶于在200mL正己烷中，用水(100mL×3)洗滌三次，水相用150ml正己烷萃取，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮，用二氯甲烷和正己烷混合溶劑重結晶得中間體2，摩爾收率96.0％，HPLC純度98.4％。

中間體3的制備

將酸11(5.0g,24.7mmol)溶于200mL正己烷中，在-78℃，氮氣保護下緩慢地滴入130mL溶有雙三甲基硅基胺基鋰(8.27g，49.4mmol,)的四氫呋喃溶液，20min后，加入50mL溶有中間體2(12.5g,37.0mmol,HPLC純度98.4％)的正己烷溶液。-78～-50℃下攪拌1h，升溫至-30℃攪拌20h，反應完畢，將反應液倒入300mL 1mol/L鹽酸中，用150mL×3乙醚萃取三次，收集有機相，有機相用MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，將殘余物溶于250mL二氯甲烷，用125mL×3飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次，水相用150mL×3乙醚萃取三次，收集合并有機相，MgSO4干燥，減壓濃縮得類白色固體即為中間體3，摩爾收率89.2％，HPLC純度96.4％。

中間體4的制備

將中間體3(15.0g,36.4mmol，HPLC純度97.2％)的置于反應瓶中，在室溫下加入225mL二氯甲烷，氮氣保護下加入氯化亞砜(11.2mL,0.164mol)，加熱回流反應12h，冷卻至室溫后加入四氯化錫(27.0mL,0.146mol)，在20℃下再攪拌1h，反應完畢，降溫至0℃，加入225g碎冰，分液收集水相，水相在0℃下用二氯甲烷120mL×3萃取三次，收集合并有機相，分別用400mL飽和NaHCO3溶液和400mL飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相用無水MgSO4干燥，減壓濃縮，得中間體4粗品，摩爾收率96.4％，HPLC純度87.1％；中間體4粗品再用四氫呋喃和正己烷體積比為1:3的混合溶液重結晶，得中間體4，摩爾收率88.3％，HPLC純度99.3％。mp:158℃，[α]20D＝+48.4(c＝0.48,CHCl3)]。

中間體5的制備

氮氣保護下向反應瓶中加入80mL四氫呋喃，開攪拌，加入N,N-二乙基苯胺硼烷(5.0mL,27.9mmol)，將催化劑(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷((R)-MeCBS)(0.22g,2％)溶于80ml四氫呋喃，并流加入反應瓶中，反應液控溫15～25℃，用恒壓滴液漏斗滴加220mL溶有中間體4的(11.0g,27.9mmol，HPLC純度99.3％)的四氫呋喃溶液，確保2～3h滴完，保溫反應10-20min；反應完畢，控制溫度低于25℃，緩慢滴加32mL甲醇，攪拌15min，減壓濃縮，加入300mL二氯甲烷，控溫15～25℃滴加160mL 2mol/L的硫酸，有泡沫出現，攪拌15min，加160mL水，分液，有機相依次用250mL水洗滌，250mL飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，再用四氫呋喃和乙醚體積比為2:3混合溶液重結晶，得中間體5，摩爾收率94.2％，HPLC純度98.8％。

中間體6的制備

將中間體5(9.51g,24mmol，HPLC純度98.8％)溶于500mL四氫呋喃，氮氣保護下，降溫至0℃，將0.1mol二甲亞砜鈉鹽溶于50mL二甲亞砜和四氫呋喃的混合溶液并滴入反應瓶中，在室溫下攪拌30min反應完畢，加入1.25L二氯甲烷和2.0L飽和氯化銨溶液攪拌5min，靜置分液，水相用1.25L×2二氯甲烷洗滌兩次，合并有機相，用1.0L水洗滌有機相，用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，濾液經減壓濃縮，得中間體6，摩爾收率98.0％，HPLC純度96.7％。

中間體7的制備

將中間體6(9.13g,23.5mmol，HPLC純度96.7％)溶于250mL四氫呋喃和25mL水的混合溶液中，氮氣保護，在室溫下加入鋁汞齊(10.0g,0.36mol)，攪拌90min，過濾濾除固體，濾餅用少量四氫呋喃洗滌，濾液減壓濃縮，向濃縮液中加入200mL乙醚和50mL水的混合溶液，攪拌，靜置，分出水相，有機相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，濃縮液再經二氯甲烷和乙醚體積比為1:1.8的混合溶液重結晶得中間體7，摩爾收率86.4％，HPLC純度99.0％。[α]20D＝+8.0(c＝1.78,氯仿)

中間體8的制備

向三口燒瓶中加入中間體7(7.0g,21.5mmol，HPLC純度99.6％)，用42mL二氯甲烷溶解，0℃，氮氣保護下，滴加三乙胺(6.0mL,43mmol)，然后再滴加三甲基氯硅烷(6.00mL,47.3mmol)，0℃下攪拌反應1～2h，反應結束，向反應體系中加入100mL二氯甲烷稀釋，反應液倒入100mL冰水中，萃取、收集有機相，依次用100mL×2水洗滌兩次，100mL×2飽和食鹽水洗滌兩次，有機相用無水硫酸鈉干燥，抽濾、濾液減壓濃縮至干得中間體8，摩爾收率為98.7％，HPLC純度98.4％。

中間體9的制備

向反應瓶中加入中間體8(10.1g，21.5mmol，HPLC純度98.4％)的二氯甲烷溶液，分批加入三氯化鋁(8.6g,64.5mmol)，降溫至0℃，緩慢滴入30mL溶有化合物12(5.0g,21.5mmol)的二氯甲烷溶液，0℃攪拌30min，自然升至室溫，攪拌6-8h，將反應液倒入的70mL質量分數為3％HCl溶液中，0℃保溫攪拌10min，室溫攪拌0.5～1h，靜置分液，分出有機相，水相用40mL二氯甲烷萃取，收集有機相，有機相用100mL飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，濃縮液經二氯甲烷和異丙醚體積比為1:4的混合溶液重結晶，再用乙醇和乙醚體積比為1:5的混合溶液重結晶，得中間體9。摩爾收率93.9％，HPLC純度99.7％。

柔紅酮的制備

將中間體9(9.3g，19.1mmol，HPLC純度99.7％)溶于120mL二氯甲烷，氮氣保護下，降溫至2-8℃，滴入20mL溶有二甲基溴化硼(4.6g,38.2mmol,)的二氯甲烷溶液，保溫2-8℃攪拌2h，將反應液倒入80mL飽和碳酸氫鈉溶液和120ml四氫呋喃的混合溶液，攪拌15min，分液，水相用80mL×3二氯甲烷萃取三次，收集合并有機相，有機相用160mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得柔紅酮，摩爾收率98.2％，HPLC純度99.5％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201810259489.2 一種表柔比星中間體柔紅酮的合成方法