402-43-7 / 對溴三氟甲苯的制備和應用

背景及概述^[1]

對溴三氟甲苯是一種有機中間體，可由1-溴-4-碘苯和2-氟磺酰基二氟乙酸加熱反應制備得到。有文獻報道其可用于制備三氟甲基化苯乙酸、三氟甲基化苯乙酸、異噁唑草酮和darapladib中間體。

制備^[5]

將N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）（50 mL）加至1-溴-4-碘苯（1當量，1278 mg，4.42 mmol）， 碘化亞銅（I）（1.5當量，1263 mg，6.63 mmol）和2-氟磺酰基二氟乙酸（5當量，4249 mg，2.82 mL，22.12 mmol）中。加熱棕色反應混合物，并在氬氣氣氛下于80°C攪拌16小時。

用二乙醚（25 mL）稀釋反應混合物，并通過硅藻土過濾。向濾液中加水，并用乙醚（4×25 mL）萃取水層。用水（2×25mL）和鹽水洗滌有機層，并用MgSO 4干燥，并在減壓下濃縮。

應用^[1-4]

應用一、

CN200910026793.3報道了三氟甲基化苯乙酸的制備方法，其以鹵代三氟甲苯為原料，在氮氣保護的干燥反應瓶中加入鎂屑、有機溶劑、引發劑，攪拌，滴加1/4體積的有機溶劑與鹵代三氟甲苯的混合液引發反應，同時加入草酸二乙酯和有機溶劑，降溫至-40~10℃，向其中滴加上述格氏試劑，反應1h，調節pH<2，靜置分層，用C₂H₄Cl₂萃取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸餾制得三氟甲基苯乙酮酸乙酯。向三氟甲基苯乙酮酸乙酯的堿液中滴加水合肼，堿液濃度為10%~80%，回流反應6~9h，調節pH至1，過濾得產品三氟甲基苯乙酸。所述鹵代苯包括2-溴三氟甲苯、3-溴三氟甲苯、對溴三氟甲苯、2-氯三氟甲苯、3-氯三氟甲苯、4-氯三氟甲苯。該方法原料易得、工藝簡單，產品純度≥99%、收率為50~80%。

應用二、

CN201610765822.8報道了一種3-三氟甲基氯芐的制備方法，具體步驟包括：A.在反應釜中加入適量的二甲基四氫呋喃、鎂、碘、溴乙烷和對溴三氟甲苯，通入氮氣，攪拌升溫至回流，回流20min～40min，然后溫度控制在40℃～60℃，逐滴加入對溴三氟甲苯，滴加結束后保溫反應1.5h～3h，接著冷卻到5℃～15℃，加入適量的多聚甲醛，再將溫度控制在0℃～60℃反應5h～7h，然后回收二甲基四氫呋喃，減壓精餾得到對三氟甲基苯甲醇；B.在另一個反應釜中加入適量的鹽酸和對三氟甲基苯甲醇，攪拌升溫至回流，保溫反應20h～30h，冷卻至室溫，分層，脫水，減壓蒸餾得到對三氟甲基氯芐。本發明的3-三氟甲基氯芐的制備方法路線簡潔且產率高。

應用三、

CN202010562693.9報道了一種異噁唑草酮的生產方法，所述生產方法包括如下步驟：S1.將對溴三氟甲苯在濃硫酸和濃硝酸的混合酸作用下生成中間體Ⅰ；S2.將中間體Ⅰ在催化劑的作用下與乙烯基甲醚反應生成中間體Ⅱ；S3.將中間體Ⅱ與甲硫醇鈉反應生成中間體Ⅲ；S4.將中間體Ⅲ在堿性條件下與環丙烷甲醛反應后通入氧氣生成中間體Ⅵ；S5.將中間體Ⅵ與原甲酸乙酯、乙酸酐反應生成中間體Ⅴ；S6.將中間體Ⅴ與鹽酸經胺和乙酸鈉反應生成中間體Ⅳ；S7.將中間體Ⅳ與間氯過氧苯甲酸反應生成產物異噁唑草酮。本發明合成步驟少、制備條件溫和且原料經濟，收率高，適合工業化大生產，具有廣泛的應用前景。

應用四、

CN201210358654.2報道了一種darapladib中間體的合成方法。該方法以對甲酰基苯硼酸為原料，與N,N-二乙基乙二胺經醛胺縮合、氫化還原反應后，再與對溴三氟甲苯進行Suzuki偶聯反應一鍋法合成N,N-二乙基-N''-(4''-三氟甲基-4-聯苯基-甲基)乙烷-1,2-乙二胺。與原有方法相比，本發明方法具有條件溫和、后處理簡單、操作簡便和收率高的優點，適合工業化生產。

參考文獻

[1] CN201210358654.2一種darapladib中間體的合成方法

[2] CN200910026793.3一種制備三氟甲基化苯乙酸的方法

[3] CN201610765822.83-三氟甲基氯芐的制備方法

[4]CN202010562693.9一種異噁唑草酮的生產方法

[5]Feng L , Lanfranchi D A , Cotos L , et al. Synthesis of plasmodione metabolites and 13C-enriched plasmodione as chemical tools for drug metabolism investigation[J]. Organic & Biomolecular Chemistry, 2018, 16(15):2647-2665.