50-35-1 / 沙利度胺作用機制研究進展

簡介

沙利度胺，20世紀50年代早期，由瑞士的CIBA藥廠合成，當時并沒有特殊的用途。20世紀50年代晚期，鎮靜作用的發現，使得沙利度胺作為孕婦妊娠止吐藥物而進入公眾的視線。然而，五六十年代，沙利度胺大范圍的使用，造成了藥物發展史中最大的悲劇。46個國家，大約有10000名兒童出現先天性畸形，表現為四肢畸形及耳、眼、心臟、腎的先天損傷。隨后，1961年，沙利度胺撤出了市場。這一毀滅性災難的出現激起了大家對藥物不良反應的重視。對沙利度胺作用機制的認識促使人們意識到對藥物使用制定必要管理規則的重要性，這是一次真正的覺醒，同時也促成了在美國形成藥物系統性毒性試驗草案和相應的國際監管機構（現在的FDA的雛形）。

沙利度胺撤市后，1965年，偶然的機會發現了沙利度胺能夠治療麻風結節性紅斑，具有免疫調節作用，重新定義了沙利度胺的新的適應癥。一系列的研究和臨床觀察表明沙利度胺在HIV和自身免疫性疾病有很好的療效。1994年，Folkman和他的同事在兔體內觀察到沙利度胺可以抑制新生血管的生成，即所謂的由FGF2介導的血管新生。由于血管新生是骨髓瘤患者骨髓瘤細胞增殖必不可少的因素，沙利度胺被用于治療復發性多發性骨髓瘤，表現出了很高的活性。

這一激動人心的發現激起了一系列探討沙利度胺治療其他腫瘤療效的研究，如：前列腺癌和惡性膠質瘤。1998年，美國FDA批準沙利度胺用于治療麻風性紅斑結節病（ENL）。2006年5月，FDA批準沙利度胺聯合地塞米松治療初診MM。當然，由于之前嚴重的致畸的不良反應，在USA，沙利度胺的處方要經過S.T.E.P.S（theSystem for ThalidomideEducation and Prescribing Safety）程序嚴格監控。

正文

沙利度胺的作用機制已經被廣泛的研究了50多年，在這些年中有超過30種潛在的作用機制被提出。Stephens and Fillmore提出了6項，主要聚焦在致畸和/或機能障礙：1）DNA的復制和轉錄；2）生成因子的合成和對其功能的影響；3）整聯蛋白合成和功能的影響；4）血管生成；5）軟骨形成；6）細胞凋亡和損傷。在這六種機制中，大部分機制和抗血管生成相關。比如，D’Amato 等的觀察中所發現的沙利度胺在兔實驗中對FGF-2所介導的血管生成的抑制，和Folkman’s團隊是一致的。

由于血管生成在癌癥發展和轉移中具有非常重要的角色，并基于Folkman’s團隊在兔實驗中所觀察到的抗血管生成的作用，沙利度胺首先嘗試在難治的多發性骨髓瘤開始運用。后來，沙利度胺的潛在的抗血管生成作用在人類和其他的一些物種中也有所證實。Verheul等通過動物的腫瘤生長模型進一步揭示了沙利度胺能夠抑制FGF-2或者VEGF，這兩個因子對血管生成來說是非常重要的。

Bertolini和他的同事們后來又在多發性骨髓瘤、脊髓發育不良綜合征、組織細胞增多癥患者身上發現使用了沙利度胺后這些血管生長因子在血清中表達水平下降的臨床證據。這樣的效果在其他腫瘤類型中也有發現，如肺腺癌和頭頸部鱗狀細胞癌。另外，Steins和他的團隊有一個關于沙利度胺的重大發現，急性髓性白血病的患者在使用沙利度胺有應答后，血象有好轉，主要表現為血紅蛋白和血小板計數增加，而這個治療效果和沙利度胺顯著的抗血管生成作用是密切相關的。

此外，Stephens及其團隊揭示沙利度胺可以逆轉IGF-1和FGF2的效應。他們提出沙利度胺可以嵌入到IGF-1和FGF2基因的GC啟動子中，并抑制其對αv 和β3整聯蛋白基因轉錄的刺激，而這個基因可以抑制αvβ3整聯蛋白二聚體的血管生成效應，并且最終抑制肢芽的發育。值得關注的是，沙利度胺對COX-2的抑制作用也密切相關，COX-2是前列腺素（PGs）形成過程中的一種關鍵的酶。在一個小鼠角膜血管生成模型中，COX-2顯示有著必不可少的作用。 COX-2衍生的的前列腺素E2（PGE2）在乳房腫瘤進展中是一個有力的血管生成開關的誘導物。

雖然在體內和體外實驗中已經發現沙利度胺的抗血管生成效應，但是它對患者的抗腫瘤作用并不總是和對血管生成刺激的抑制或和微血管的減少相關。Neben和同事們發現在多發性骨髓瘤進展中對沙利度胺的應答作用并不是由對血管生成細胞因子分泌物的特殊抑制所介導的。而且，沙利度胺和微血管密度減少之間的強烈聯系在異種移植物人骨髓瘤小鼠中有應答，Yaccoby及其團隊保留沙利度胺的抗血管生成作用的觀念，即使在沙利度胺在正常小鼠運用后微血管密度并沒有發生變化。因此，沙利度胺有利的抗腫瘤作用機制非常復雜，到目前為止還未被完全闡釋清楚。

由于很多不同類型腫瘤的治療效果和免疫調節相關，沙利度胺的免疫調節作用在很多研究中也受到廣泛關注。其有力的免疫調劑作用主要和它對各種類型的細胞因子如IL-6，IL-10，IL-12，IL-1β，TNF-α等的分泌和活性的調節能力相關。特別是，作為一個促炎性細胞因子，TNF-α在骨髓瘤的進展中有著重要的角色，并且使一個非常重要的預后指標。沙利度胺已被揭示可以增加TNF-αmRNA降解來抑制TNF-α的合成。

沙利度胺所引起的對TNF-α生成的抑制作用也會減少多種細胞表面粘附分子的表達，如內皮細胞上的ICAM-1，VCAM-1， L-selectin和 E-selectin。這些分子所產生的廣泛的效應和NF-κB的功能阻斷是有相關性的，NF-κB是像TNF-α、IL-8等炎性因子基因的轉錄調節劑，沙利度胺對NF-κB的阻斷是通過抑制IκB激酶活性的抑制而產生的。Majumdar等通過闡述沙利度胺在Jurkat細胞中對TNF介導的NF-κB活性的抑制作用，進一步告訴我們這些調節作用和沙利度胺對增殖的抑制、炎癥、血管生成、免疫系統調節是相關的。NF-κB的失活在很多細胞類型中都被觀察到，包括內皮細胞，上皮細胞，T-細胞和髓樣細胞。另外，沙利度胺可以通過對人CD8+ T 細胞的共刺激而發生作用，使IL-2、IL-12、IFN-α水平上升。IL-2也能使T細胞增殖，IL-12和 IFN-α可以活化NK細胞，從而增加對癌細胞的消除能力。而且，沙利度胺與抗炎藥物如舒林酸、地塞米松等的聯用，可以顯著增強沙利度胺的抗血管生成和抗腫瘤活性。