50-35-1 / 沙利度胺的功效有哪些

【背景及概述】^[1][2][3]

沙利度胺化學(xué)名為N-( 26-氧-3-哌啶基) -鄰苯二甲酰亞胺，無(wú)臭，無(wú)味，具有脂溶性，為白色結(jié)晶粉末。分子量258，分子式C₁₃H₁₀N₂O₄，熔點(diǎn)271℃。在吡啶、二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中易溶，在水、丙酮、乙醇中微溶，為谷氨酸衍生物［2］。用沙利度胺作為先導(dǎo)化合物，替換鄰苯二甲酰亞胺，合成了來(lái)那度胺、泊馬度胺等衍生物作為第二代免疫調(diào)節(jié)類(lèi)藥物，增加了抗癌作用及免疫調(diào)節(jié)功能，同時(shí)減少了不良反應(yīng)。

沙利度胺( thalidomide，THD) 又名反應(yīng)停，1953年首次在德國(guó)上市，作為鎮(zhèn)靜藥用于治療妊娠嘔吐。和巴比妥酸鹽相比，沙利度胺的鎮(zhèn)靜作 用不伴隨麻醉作用，不象巴比妥酸鹽有一個(gè)先興奮，后鎮(zhèn)靜的過(guò)程，當(dāng)時(shí)的臨床實(shí)驗(yàn)表明沙利度胺對(duì)肝等器官的毒性很低，因而獲得了很高的評(píng)價(jià)。但隨后的幾年里，這種藥在歐洲和北美導(dǎo)致了十幾萬(wàn)畸形兒的出生，從此這種藥在很多國(guó)家都被禁止使用。但是近幾年由于發(fā)現(xiàn)了這種藥在抗癌、免疫抑制、抗HIV病毒等方面的生理活性而倍受關(guān)注。重新成為研究的熱點(diǎn)。在有些國(guó)家被重新允許用于治療某些疾病。1998年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了沙利度胺用于治療麻風(fēng)病伴隨癥。THD經(jīng)歷了從嚴(yán)重致畸藥物蛻變成為治療多發(fā)性骨髓瘤等高效藥物的過(guò)程。對(duì)沙利度胺的研究一直在繼續(xù)，近年來(lái)臨床應(yīng)用THD 治療多種疾病，尤其是用于治療腫瘤、胃腸道系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚問(wèn)題等疑難病癥，并取得較好療效。在我國(guó)，沙利度胺是治療麻風(fēng)病伴隨癥的國(guó)家基本藥物。因此，對(duì)沙利度胺及其衍生物的合成和生物活性進(jìn)行研究是有著非常重要的科研和實(shí)用價(jià)值的。

【適應(yīng)癥】^[4]

沙利度胺可用于中到重度麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑皮膚病癥狀的急性期治療。合并中到重度神經(jīng)炎的患者不建議單獨(dú)應(yīng)用沙利度胺治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。沙利度胺還可以作為維持治療以預(yù)防和控制麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑皮膚癥狀的復(fù)發(fā)。

【規(guī)格】^[4]

片劑/膠囊：25mg

【用法用量】^[4]

口服：一次25到50毫克，一日100-200毫克。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[1]

1. 免疫調(diào)節(jié)

NF-κB 是非常關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子。靜息狀態(tài)下，NF-κB 與其抑制物IκB 結(jié)合，以無(wú)活性的狀態(tài)存在于細(xì)胞漿中。許多信號(hào)可以激活I(lǐng)κB 激酶，使得IκB 發(fā)生磷酸化、泛素化，隨后被降解。此時(shí)，NF-κB 易位進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控許多靶基因的表達(dá)。NF-κB 通路的過(guò)度激活與免疫、炎癥、凋亡、腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。沙利度胺可以抑制IκB 激酶的活性，從而阻斷NF-κB 的活化，進(jìn)而阻斷了下游促炎因子TNF-α 和IL-8 的產(chǎn)生。此外，它還通過(guò)增強(qiáng)促炎因子TNF-αmRNA 降解進(jìn)而減少TNF-α 的分泌量，有助于治療許多炎癥性疾病。沙利度胺還可以抑制促進(jìn)炎癥反應(yīng)的酶和細(xì)胞因子，如環(huán)氧酶-2( COX-2) 、內(nèi)皮細(xì)胞上的誘導(dǎo)性細(xì)胞間黏附分子分子-1( ICAM-1) 、血管細(xì)胞粘附分子-1( VCAM-1) 、內(nèi)皮細(xì)胞上的E-選擇素( E-selectin) 、白介素-1β( IL-1β) 、IL-6 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β( TGF-β) 等，穩(wěn)定溶酶體，抑制中性粒細(xì)胞趨化性。沙利度胺可以激活T 細(xì)胞受體及其下游信號(hào)通路，增強(qiáng)T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)產(chǎn)生干擾素( IFN-γ) 發(fā)揮抗炎作用。沙利度胺對(duì)TNF-α 和IL-6 的選擇性抑制，使其在抗炎性反應(yīng)的同時(shí)具有鎮(zhèn)痛作用。

此外，沙度利胺在體外可以減少L-選擇素的產(chǎn)生，有助于其在麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑中發(fā)揮抗血管炎的療效。癌細(xì)胞可通過(guò)上調(diào)腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中抑制性免疫檢查點(diǎn)受體，使T 細(xì)胞增殖減少或凋亡，細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，抑制免疫，進(jìn)而逃避免疫監(jiān)視實(shí)現(xiàn)無(wú)限增殖。根據(jù)沙利度胺的上述藥理學(xué)效果，它可以作為輔助劑添加到腫瘤疫苗中，也可以治療因免疫低下而引發(fā)的疾病，如腫瘤和HIV 等。Th1 輔助細(xì)胞激活后可分泌干擾素IFN-γ，促進(jìn)巨噬細(xì)胞殺傷已被吞噬的病原體，發(fā)揮抗感染作用。健康人口服沙度利安后能刺激Th1 輔助細(xì)胞的反應(yīng)，表現(xiàn)為在不改變IL-2 和IL-4 水平的情況下增加IFN-γ 的產(chǎn)生。將沙利度胺胞和硬皮病患者的外周血單核細(xì)共孵育，能劑量依賴(lài)性地增加IFN-γ 和IL-2 的含量。Th1 相關(guān)的循環(huán)細(xì)胞細(xì)胞因子水平升高后能增加自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量和活力，導(dǎo)致多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞裂解增多，發(fā)揮抗腫瘤效果。

2. 阻礙血管新生

沙利度胺通過(guò)抑制IκB 激酶的活性來(lái)阻斷NF-κB 的活化，抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子( VEGF) 和成纖維細(xì)胞因子的分泌( bFGF) ，降低細(xì)胞遷移和黏附，從而發(fā)揮抗血管生成作用。同時(shí)，有研究表明，沙利度胺能減少整合素亞基合成，抑制環(huán)氧合酶-2( COX-2) ，降低腫瘤內(nèi)微血管的密度，從而抑制腫瘤增生。

【不良反應(yīng)】^[4]

沙利度胺對(duì)胎兒有嚴(yán)重的致畸性，常見(jiàn)的不良反應(yīng)有口鼻黏膜干燥、倦怠、嗜睡、眩暈、皮疹、便秘、惡心、腹痛、面部浮腫，可能會(huì)引起多發(fā)性神經(jīng)炎、過(guò)敏反應(yīng)等。

【禁忌】^[4]

1.孕婦及哺乳期婦女禁用。

2.兒童禁用。

3.對(duì)沙利度胺有過(guò)敏反應(yīng)的患者禁用。

4.沙利度胺可導(dǎo)致倦怠和嗜睡，從事危險(xiǎn)工作者禁用，如駕駛員、機(jī)器操縱者等。

【藥物相互作用】^[4]

?有報(bào)道沙利度胺能夠增加巴比妥類(lèi)藥物、乙醇、氯丙嗪及利血平的鎮(zhèn)靜作用。

【合成】^[5]

步驟1：沙利度胺粗品的制備

在反應(yīng)釜中投入10kgN?鄰苯二甲酸谷氨酸酐，加熱至熔融，通入氨氣。反應(yīng)完成后，將 反應(yīng)液放入水中，同時(shí)攪拌。冷卻后過(guò)濾，濾餅用水洗滌，得到沙利度胺粗品10kg。

步驟2：高純度沙利度胺的制備

沙利度胺粗品100g(HPLC97.3％)，加入200g二甲基亞砜及1g活性炭，加熱至100℃ 溶解，趁熱抽濾，濾液降溫至0℃，抽濾，乙醇洗滌濾餅，80℃干燥，得到沙利度胺65g。

【主要參考資料】

[1] 林美珍, 祝美術(shù), 張麗麗, 黃群峰, 姜玉才, & 黃愛(ài)文. (2017). 沙利度胺的藥理機(jī)制及臨床新應(yīng)用.海峽藥學(xué),29(10), 81-83.

[2] 孔雁; 董倩; 姜達(dá). 沙利度胺治療實(shí)體瘤的研究新進(jìn)展.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué), 2010, 18.8: 1665-1669.

[3] 沙利度胺說(shuō)明書(shū)

[4] 高連勛;袁修華;郭海泉;劉旭東.沙利度胺及其衍生物的制備方法. CN02146050.7，申請(qǐng)日2002-10-28

[5] 謝振華;錢(qián)德勝;洪建明.一種高純度沙利度胺的制備方法.CN201210444163.X，申請(qǐng)日2012-11-09