1422-54-4 / 2-溴-6-氟甲苯的制備和應用

背景及概述^[1]

2-溴-6-氟甲苯是重要的醫藥中間體，用于合成治療腦神經病藥物苯基哌啶的中間體；用于合成治療白介素（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF）氨基二苯酮的中間體；還用于合成具有促智作用苯基咪唑烷酮類藥物。2-溴-6-氟甲苯可由2-氨基-6-硝基甲苯為原料，先重氮化得到2-溴-6-硝基甲苯，如何還原硝基得到2-溴-6-氨基甲苯，如何再經過重氮化反應得到2-溴-6-氟甲苯。2-溴-6-氟甲苯可用于制備中間體2-溴-6-氟溴芐、2-溴-6-氟苯甲醇和2-溴-6-氟苯甲醛。

制備^[1]

1、2-溴-6-硝基甲苯的合成

150mL四口燒瓶中加入7.6g（0.05mol）2-氨基-6-硝基甲苯、34mLH2O、20.4mL40％HBr（0.15mol），80℃反應1h，冰鹽浴降溫至-2℃，緩慢滴加10.5g33％NaNO2溶液（0.05mol）-2℃下反應1h，得澄清的重氮鹽溶液備用。250mL四口燒瓶中加入1.8g（0.028mol）銅粉、10mL40％HBr（0.074mol），加熱回流至銅粉完全溶解，保溫15min，得CuBr的HBr溶液備用。將上述重氮鹽溶液緩慢滴加到80℃的CuBr溶液中，反應1.5h，倒入250mL冷水抽濾，得2-溴-6-硝基甲苯粗品，石油醚重結晶得9.7g淡黃色晶體，m.p.39-40℃。

2、2-溴-6-氨基甲苯的合成

向反應釜中加入6.5g（0.03mol）2-溴-6-硝基甲苯、200mL無水乙醇、0.25g（干重）5％Pd／C。氮氣置換空氣5次，再用氫氣置換氮氣5次后升溫至60℃，1MPa壓力下反應10h，壓力不再下降時停止。冷卻，泄壓，過濾，減壓濃縮得4.7g2-溴-6-氨基甲苯，含量98.2％（GC），收率84.2％。

3、2-溴-6-氟甲苯的制備

150mL四口燒瓶中加入9.3g（0.05mol）2-溴-6-氨基甲苯、43.6g40％的HBF4溶液（0.20mol），25℃反應1h，冰鹽浴降溫至-5℃，滴加11.5g33％NaNO2溶液（0.055mol），滴畢于-5℃繼續攪拌1h；抽濾，無水乙醇洗滌（30mL×2），真空干燥得13.9g氟硼酸重氮鹽。在干燥的250mL四口燒瓶中，加入50mL石油醚加熱至70℃，分次投入干燥的氟硼酸重氮鹽，有大量煙霧產生，用10％NaOH溶液吸收，至無煙霧時停止反應，水蒸汽蒸餾得6.5g2-溴-6-氟甲苯，含量99.3％（GC），收率68.5％。

應用^[1-3]

應用一、

CN201110000555.2報道了2-溴-6-氟溴芐的制備方法。2-溴-6-氟溴芐是一種重要的藥物中間體，專利WO2007031828A2中以2-溴-6-氟溴芐為原料合成的氟西汀(Fluoxetine)，商品名為“百優解”或“百憂解”(Prozac)，是由禮來公司研發的用于治療成人抑郁癥、強迫癥和神經性貪食癥等疾病的藥物。2-溴-6-氟甲苯合成2-溴-6-氟溴芐的方法包括如下步驟：(1)在有機或無機溶劑存在下，加入化合物2-溴-6-氟甲苯，質量分數為40%的氫溴酸，在光照條件下滴加質量分數為30%的雙氧水，反應6~24h，以化合物2-溴-6-氟甲苯計，與HBr摩爾比為1:1~3.5，與H2O2的摩爾比為1:1~3.5；(2)反應液分別經飽和亞硫酸鈉溶液、水洗滌、無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析得化合物2-溴-6-氟溴芐。本發明以氫溴酸與雙氧水代替傳統的溴化試劑N-溴代丁二酰亞胺，降低了生產成本；以光照代替引發劑過氧化苯甲酰，具有反應條件溫和、產品純度高和收率較高等優點。

應用二、

CN201110000562.2報道了2-溴-6-氟苯甲醇的制備方法。2-溴-6-氟苯甲醇是一種重要的醫藥中間體，專利US2009270369A1中以2-溴-6-氟苯甲醇為原料合成的卡巴咪嗪可用于預防和治療躁狂抑郁癥、抗心律失常等疾病。2-溴-6-氟甲苯合成2-溴-6-氟苯甲醇的方法包括如下步驟：(1)在有機溶劑存在下，加入2-溴-6-氟甲苯，光照條件下緩慢滴加液溴，反應5~12h，反應液經飽和亞硫酸鈉洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得2-溴-6-氟溴芐；(2)在有機溶劑存在下，加入步驟(1)中所得2-溴-6-氟溴芐，一定量的水和無機化合物；反應溫度控制在85℃，反應3~8h后，向反應液中加入一定量無機酸，再用二氯甲烷進行萃??；有機層經水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，硅膠柱層析得2-溴-6-氟苯甲醇。該方法操作簡單、成本較低、后處理簡單。產品純度≥99.0%，收率>85%。

應用三、

CN201110000561.8報道了2-溴-6-氟苯甲醛的制備方法，2-溴-6-氟苯甲醛是一種重要的醫藥中間體，專利WO2006071047A1中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的卡立泊來德，是由Aventis公司研發的，商品名為：Cariporide或HOE-694，該藥可用于預防和治療缺血性心臟病，例如心肌梗塞、心律不齊、心絞痛等疾病。專利WO2005110416A2中以2-溴-6-氟苯甲醛為原料合成的4,5-二取代-2-芳基嘧啶化合物可作為哺乳類補體C5a受體的調節劑，用于治療多種發炎、心血管以及免疫系統疾病。2-溴-6-氟甲苯合成2-溴-6-氟苯甲醛的方法包括如下步驟：(1)在有機或無機溶劑存在下，加入2-溴-6-氟甲苯和氫溴酸，在光照條件下緩慢滴加雙氧水，反應6~24h；反應液經飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干溶劑，得2-溴-6-氟溴芐；(2)向步驟(1)所得2-溴-6-氟溴芐中加入二甲亞砜，一定量的無機化合物；反應溫度控制在95℃，反應3~8h后，將反應液倒入冰水中；再用有機溶劑進行萃取，有機層經水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸干溶劑，硅膠柱層析得2-溴-6-氟苯甲醛。該方法操作方便、成本較低、后處理簡單。產品純度≥99.0%，轉化率100%。

參考文獻

[1]CN201110000561.8一種2-溴-6-氟苯甲醛的制備方法

[2]CN201110000555.2一種2-溴-6-氟溴芐的制備方法

[3]CN201110000562.2一種2-溴-6-氟苯甲醇的制備方法

[4]方永勤,田兆軍,李江河.2-溴-6-氟甲苯的合成[J].常州大學學報(自然科學版),2010,22(04):31-33.