108-73-6 / 間苯三酚的制備

背景及概述^[1]

間苯三酚分子式C₆H₆O₃，白色菱形結(jié)晶。味甜。在光照下顏色消失。升華同時(shí)分解。熔點(diǎn)218℃，相對(duì)密度1.46，在乙醇中UVλ_max269nm。K=4.5×10((-10))。易溶于醇、醚、苯及吡啶，1g溶于100份水。毒性LD₅₀4550mg/kg(小白鼠口服)。能發(fā)生烯醇和酮的互變異構(gòu)，因此反應(yīng)既可按酮式也可按烯醇式進(jìn)行，還可發(fā)生苯環(huán)上的取代反應(yīng)。

間苯三酚是一種親肌性、非阿托品、非罌粟堿類平滑肌解痙劑，有效成分為1，3，5一三羥基苯，靜脈注射半衰期約15min。間苯三酚可直接作用于胃腸道、膽道及泌尿道平滑肌，解除平滑肌痙攣，其作用機(jī)制尚不完全明確。體內(nèi)外研究顯示，間苯三酚主要選擇性地直接松弛部分器官的平滑肌，而不會(huì)出現(xiàn)抗膽堿樣不良反應(yīng)，不會(huì)引起血壓降低、心率增快、心律失常等癥狀，對(duì)心血管功能沒有影響，胃腸道和頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率低于1％，極少發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。毒性試驗(yàn)研究未見間苯三酚有致畸、致突變(致癌)作用。

結(jié)構(gòu)

作用^[2]

間苯三酚與其他平滑肌解痙藥相比，其最大特點(diǎn)是不具有抗膽堿作用， 在解除平滑肌痙攣的同時(shí)， 不會(huì)產(chǎn)生一系列抗膽堿樣不良應(yīng)，也不會(huì)引起低血壓、心率加快、心律失常等癥狀，對(duì)心血管功能的影響極小，它只作用于痙攣平滑肌， 對(duì)正常平滑肌影響很小。

1）對(duì)平滑肌組織痙攣的影響。人們認(rèn)識(shí)間苯三酚已有個(gè)多世紀(jì)， 醫(yī)藥界一直在動(dòng)物體內(nèi)、外進(jìn)行大量的藥理研究， 使用各種親肌性致痙劑誘發(fā)各種平滑肌痙攣來(lái)觀察間苯三酚的解痙作用，世紀(jì)年代， 才進(jìn)一步證實(shí)臨床上治療平滑肌痙攣性絞痛的藥效特性。無(wú)任何阿托品樣不良反應(yīng)， 其他不良反應(yīng)極少， 耐受性極好。

2）對(duì)平滑肌生理性收縮的影響。間苯三酚在足以產(chǎn)生解痙效果的劑量下， 對(duì)胃腸道、膽道、膽道括約肌、尿道和子宮的生理性收縮沒有影響。

3）對(duì)心血管系統(tǒng)的影響間。苯三酚不會(huì)改變動(dòng)物血壓、心率和心臟血供等。

4）對(duì)膽汁分泌的影響低劑量間苯三酚不會(huì)改變膽汁分泌量及組分， 在較高劑景時(shí)， 能增加膽汁分泌， 但不改變其組分。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

靜脈注射給藥后，血藥濃度半衰期約為15分鐘，給藥后4小時(shí)內(nèi)，血藥濃度降低很快，之后緩慢降低。給藥15分鐘后，在肝、腎和小腸組織分布濃度最高，腦組織內(nèi)極低，48小時(shí)后僅有少量藥物殘留。該藥在體內(nèi)的代謝主要在肝臟與葡萄糖產(chǎn)生偶合作用，藥物全部以葡萄糖偶合物的形式經(jīng)尿路和糞便排泄。

適應(yīng)癥^[3]

主要用于治療消化系統(tǒng)和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛、急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛、婦女生殖系器官痙攣性疼痛。

用法與用量^[3]

肌內(nèi)或靜注：每次40～80mg，每日40～120mg。靜滴：每日劑量可用至200mg，于5%或10%的葡萄糖注射溶液稀釋后滴注。

不良反應(yīng)^[3]

極少有過(guò)敏反應(yīng)，例如皮疹、蕁麻疹等。

注意事項(xiàng)^[3]

對(duì)本藥過(guò)敏者禁用。妊娠及哺乳期婦女慎用。

藥物相互作用^[3]

1.由于物理化學(xué)反應(yīng)，該注射液不能與安乃近在同一注射針筒混合使用(可引起血栓性靜脈炎)。

2.避免與嗎啡及其衍生物類藥合用，因這類藥物有致痙作用。

其他應(yīng)用^[4]

除了主要的醫(yī)用價(jià)值外，間苯三酚還可用作燃料偶合劑，能用于新型酞類燃料的合成。間苯三酚還能充作多種物系，如戊二醛溶液、合成橡膠、復(fù)合改性雙元燃料火箭推進(jìn)劑的穩(wěn)定劑。它也可廣泛用于輪胎增粘劑以及偶氮復(fù)合油墨等原料。在紡織品及皮革染色工藝內(nèi)用于燃料偶合劑，在生產(chǎn)塑料膠囊、替代碘化銀用于人工降雨以及某些合成材料的防腐劑等方面均有應(yīng)用。其中最主要的用途是重氮型復(fù)印、紡織品的染色及黃銅異黃酮抗腫瘤藥物的合成中。該產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上具有較好的銷售前景。

制備^[4]

一種間苯三酚的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

a、溴化反應(yīng)：以間苯二酚為原料，首先將間苯二酚加入反應(yīng)容器中，然后加入反應(yīng)溶劑進(jìn)行溶解，溶解后將N-溴代丁二酰亞胺溶于反應(yīng)溶劑中得到的N-溴代丁二酰亞胺溶液滴加到反應(yīng)容器中，N-溴代丁二酰亞胺溶液滴加時(shí)間為30～40min，滴加完后升溫至40～80℃，在此溫度條件下反應(yīng)0.5～3h，反應(yīng)后得到反應(yīng)液，將反應(yīng)液處理后得到4-溴間苯二酚；所述間苯二酚與反應(yīng)溶劑二者之間加入量的比例為每克間苯二酚加入反應(yīng)溶劑2～6mL，所述N-溴代丁二酰亞胺與反應(yīng)溶劑之間加入量的比例為每克N-溴代丁二酰亞胺加入反應(yīng)溶劑0.8～1.2mL，所述間苯二酚與N-溴代丁二酰亞胺二者之間的質(zhì)量比為1：1.6～1.8；

b、水解反應(yīng)：將步驟a得到的4-溴間苯二酚加入反應(yīng)容器中，然后加入反應(yīng)溶劑、強(qiáng)堿和催化劑，升溫至100～160℃條件下回流反應(yīng)4～10h；反應(yīng)后將反應(yīng)產(chǎn)物冷卻至60℃以下，并加入水?dāng)嚢杞禍刂潦覝兀^(guò)濾除去催化劑，過(guò)濾后得到的反應(yīng)液靜置分層，分層后取水相，得到間苯三酚鹽溶液；所述4-溴間苯二酚與反應(yīng)溶劑二者之間的加入量為每克4-溴間苯二酚加入反應(yīng)溶劑1.2～1.6mL，所述4-溴間苯二酚與強(qiáng)堿之間加入的質(zhì)量比為1：1.04～1.06，所述4-溴間苯二酚與催化劑二者之間的質(zhì)量比為20～22：1；

c、酸化反應(yīng)：將步驟b得到的間苯三酚鹽溶液加入反應(yīng)容器中，在攪拌條件下采用濃度為0.5～0.7mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)其pH值為1～3，在此條件下析出固體，固體析出結(jié)束后過(guò)濾，得到固體間苯三酚粗品；

d、粗品提純：將步驟c所得間苯三酚粗品加入反應(yīng)容器中，并加入水加熱至90～100℃進(jìn)行充分溶解，所述水的加入量為間苯三酚粗品質(zhì)量的3～5倍，溶解后加入活性炭回流脫色30min，活性炭的加入量占間苯三酚粗品質(zhì)量的3～4%，脫色后在90～100℃條件下進(jìn)行熱過(guò)濾，所得濾液自然冷卻析晶，析晶結(jié)束后過(guò)濾，所得產(chǎn)品采用純化水沖洗，沖洗后進(jìn)行干燥，干燥后得到間苯三酚。

主要參考資料

[1] 化合物詞典

[2] 間苯三酚的藥理作用與臨床應(yīng)用

[3] 實(shí)用藥物手冊(cè)

[4] CN201310622931.0間苯三酚的制備方法