21938-47-6 / 2,3-二氯苯肼鹽酸鹽的應用

背景及概述^[1]

苯肼由赫爾曼·埃米爾·費歇爾于1875年首次合成，是第一個合成的肼衍生物。隨著雜環化合物研究的深入和應用的不斷拓展，取代苯肼類化合物的應用領域十分廣泛，在醫藥方面可以合成抗菌類新藥、治療糖尿病、抗癌藥物、抗病毒藥物、抗高血壓藥等，在農藥方面可以合成殺蟲、殺菌和除草劑等，在燃料行業、電荷傳輸材料、聚合物等行業也應用十分廣泛。

取代苯肼系列化合物包括2,3-二氯苯肼鹽酸鹽的生產工藝相似，主要是芳香胺的重氮化反應，再經亞硫酸鈉或氯化亞錫還原等就得到各種取代苯肼化合物。同時，苯肼鹽及取代苯肼鹽(如2,3-二氯苯肼鹽酸鹽等)是重要的醫藥、農藥中間體，至今基本未見高純度產物工業化合成一體化的合成工藝。隨著醫藥、農藥、染料行業的蓬勃發展，市場對各種取代苯肼化合物的需求將越來越大，所以開發系列取代苯肼化合物的連續生產工藝具有現實意義和遠大的前景

應用^[2-3]

2,3-二氯苯肼鹽酸鹽可用做醫藥化工合成中間體，如制備以下化合物：

步驟1：將2,3-二氯苯肼鹽酸鹽（1g，4.68mmol），（E）-乙基2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯（0.792g，4.68mmol）和K2CO3（0.647g，4.68mmol）的EtOH（10mL）溶液加入微波小瓶中，并在85℃下加熱20小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，然后倒入冰水中。然后過濾形成的懸浮液，用水沖洗固體，并在真空烘箱（50℃）中干燥4小時，得到棕色固體。然后通過硅膠色譜法純化粗產物，得到棕色固體，為5-氨基-1-（2,3-二氯苯基）-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（0.93g，66％收率）。 MS（ESI）m / z：300.0（M + H）+。

步驟2：步驟1化合物（0.026g，0.087mmol）溶于MeOH（2mL）中，室溫下攪拌，加入1.0N NaOH（0.260mL，0.260mmol），然后加熱至70℃保持24小時。向混合物中加入另外的1N NaOH（0.260ml，0.260mmol），并將反應混合物溫熱至90℃，保持7小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1N HCl（0.75mL），濃縮反應混合物，得到黃色固體，為5-氨基-1-（2,3-二氯苯基）-1H-吡唑-4-羧酸（0.065g，99％）。 MS（ESI）m / z：271.9（M + H）+。

主要參考資料

[1] WO2018019250 一種苯肼鹽及取代苯肼鹽的連續流合成工藝

[2] WO2013022818) NOVEL MACROCYCLES AS FACTOR XIA INHIBITORS