1885-29-6 / 鐵催化2-芳基吲哚新型C?C鍵斷裂合成2-氨基苯甲腈衍生物

2-氨基苯甲腈類(lèi)化合物不僅是一類(lèi)重要的有機(jī)合成中間體，其衍生物大多也都具有生物活性，如具有抗炎作用、可作為DPP-IV抑制劑等。傳統(tǒng)合成2-氨基苯甲腈類(lèi)化合物的方法大都是通過(guò)鄰硝基苯甲腈的還原或鄰鹵芳胺的偶聯(lián)反應(yīng)。相對(duì)于傳統(tǒng)的合成方法而言，最近西安交通大學(xué)的曾小明教授發(fā)展了芳炔與芳基氰胺在無(wú)金屬條件下發(fā)生胺氰化反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)N−CN鍵斷裂合成2-氨基苯甲腈類(lèi)化合物（Scheme 1-A）。2015年，南京師范大學(xué)的孫培培教授發(fā)展了銠催化的亞硝基導(dǎo)向的C-H鍵氰化反應(yīng)，用以構(gòu)建2-氨基苯甲腈類(lèi)化合物（Scheme 1-B）。2016年，印度Ranu教授利用Catellani反應(yīng)報(bào)道了連續(xù)C-H胺化和氰化反應(yīng)合成2-氨基苯甲腈類(lèi)化合物（Scheme 1-C）。雖然這些策略成功構(gòu)建了各種含氨基、腈基雙官能團(tuán)的2-氨基苯甲腈類(lèi)化合物，但其仍然存在一些局限性，如原料（芳炔和N-亞硝基芳基胺）不易獲得，需要昂貴的金屬催化劑（銠或鈀）。因此，從易得原料出發(fā)，發(fā)展高效、簡(jiǎn)潔的2-氨基苯甲腈化合物合成方法仍然具有一定的挑戰(zhàn)性。

（來(lái)源：Org. Lett.）

近日，廣西師范大學(xué)莫冬亮教授課題組報(bào)道了在溫和條件下，以易得的2-芳基吲哚為原料，通過(guò)硝化反應(yīng)和鐵催化C−C鍵斷裂，“一鍋法”合成2-氨基苯甲腈衍生物的策略（Scheme 1-D）。該方法具有原料易得、底物范圍廣、可克級(jí)規(guī)模制備、金屬催化劑廉價(jià)、涉及吲哚新型C−C鍵斷裂等優(yōu)點(diǎn)。文章以“Synthesis of 2-Aminobenzonitriles through Nitrosation Reaction and Sequential Iron(III)-Catalyzed C−C Bonds Cleavage of 2-Arylindoles”為題，發(fā)表在Org. Lett.上。文章的第一作者為碩士研究生陳威利，本科生吳思儀為共同第一作者，莫冬亮教授為通訊作者(DOI:10.1021/acs.orglett.8b01294)。

首先，作者發(fā)現(xiàn)2-苯基吲哚1a與TBN的硝化反應(yīng)能以99%的產(chǎn)率得到肟2a，而2a在加熱條件不能轉(zhuǎn)化成2-氨基苯甲腈3a。然后，作者以肟2a為原料，通過(guò)添加金屬催化劑對(duì)C−C鍵斷裂步驟進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1）。作者通過(guò)條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，加入10 mol%的Fe(OTf)₃時(shí)，可以以93%的產(chǎn)率得到2-氨基苯甲腈3a。而其它鐵鹽以及鈀、銅催化劑并不能明顯地促進(jìn)C−C鍵的斷裂。最后，作者以2-苯基吲哚1a為原料，將硝化反應(yīng)和鐵催化的C−C鍵斷裂進(jìn)行“一鍋法”反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)仍然能以92%的產(chǎn)率得到2-氨基苯甲腈3a。

（來(lái)源：Org. Lett.）

接下來(lái)，作者對(duì)反應(yīng)的底物適用性進(jìn)行了考察（Scheme 2）。對(duì)于不同基團(tuán)取代的2-芳基吲哚，無(wú)論芳環(huán)上鄰、間、對(duì)位連有供電子還是吸電子基團(tuán)，底物都能以中等到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應(yīng)的2-氨基苯甲腈衍生物3。此外，作者還實(shí)現(xiàn)了化合物3a的克級(jí)規(guī)模制備。

（來(lái)源：Org. Lett.）

隨后，作者對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究（Scheme 3）。作者通過(guò)2c化合物的單晶確定吲哚硝化反應(yīng)得到的化合物2為肟（Scheme 3-1）。當(dāng)甲基保護(hù)的2-苯基吲哚1n與TBN反應(yīng)時(shí)，只能得到3-亞硝基吲哚4n（Scheme 3-2）。4n在不加鐵催化劑的條件下，只有溫度升至120 °C時(shí)，才能以16%的產(chǎn)率生成2-氨基苯甲腈3n；在加入鐵催化劑的最優(yōu)條件下則以89%的產(chǎn)率得到3n（Scheme 3-3）。這表明鐵催化劑能加速肟4n形成2-氨基苯甲腈3n。甲基保護(hù)的肟2aa在最優(yōu)條件下也難以順利反應(yīng)，只有原料剩余（Scheme 3-4）。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在反應(yīng)條件中加入重水時(shí)，無(wú)保護(hù)的2-苯基吲哚1a反應(yīng)得到的產(chǎn)物3a中有¹⁸O標(biāo)記（Scheme 3-5）；而使用甲基保護(hù)的吲哚1n反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物3n中并沒(méi)有¹⁸O標(biāo)記（Scheme 3-6）。這表明產(chǎn)物3a的形成經(jīng)歷分子間水解的過(guò)程，而3n的形成是分子內(nèi)O-轉(zhuǎn)移的過(guò)程。

（來(lái)源：Org. Lett.）

基于以上的機(jī)理研究和相關(guān)文獻(xiàn)，作者提出了該反應(yīng)可能的機(jī)理（Scheme 4）。當(dāng)R=H時(shí)，吲哚1和TBN反應(yīng)得到硝基化合物4，然后進(jìn)行[1,5]-H遷移得到肟2；肟與Fe(OTf)₃配位得到中間體A，A經(jīng)C−C鍵斷裂得到中間體B并釋放Fe(OH)(OTf)₂；B在Fe(OH)(OTf)₂條件下，進(jìn)行水解并異構(gòu)化得到2-氨基苯甲腈3。而當(dāng)R≠H時(shí)，鐵促進(jìn)硝基化合物4進(jìn)行異構(gòu)化得到中間體C，C經(jīng)過(guò)分子內(nèi)親核反應(yīng)得到中間體D，D在鐵的促進(jìn)下發(fā)生N−O鍵和C−C鍵斷裂，生成2-氨基苯甲腈3。

（來(lái)源：Org. Lett.）

最后，作者發(fā)現(xiàn)2-氨基苯甲腈3與硫酸在100 °C中反應(yīng)，很容易發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化水解，生成2-芳基取代的苯并噁嗪酮5，不同取代的2-氨基苯甲腈3均能以良好到優(yōu)秀的產(chǎn)率得到相應(yīng)的苯并噁嗪酮5。同時(shí)，作者還實(shí)現(xiàn)了苯并噁嗪酮5a克級(jí)規(guī)模的制備。

（來(lái)源：Org. Lett.）

結(jié)語(yǔ)：廣西師范大學(xué)莫冬亮教授課題組實(shí)現(xiàn)了硝化和鐵催化的C−C裂解串聯(lián)策略，以2-芳基吲哚為原料“一鍋法”合成2-氨基苯甲腈衍生物。該方法具有原料易得、底物范圍廣、可克級(jí)規(guī)模制備、金屬催化劑廉價(jià)、涉及吲哚新型C−C鍵斷裂等優(yōu)點(diǎn)。