13189-98-5 / 福多司坦的藥理作用

【概述】

福多司坦(Fudosteine)化學名為(-)-(R)- 2-氨基-3-(3-羥丙基硫代)丙酸,由日本三菱制藥株式會社和S.S制藥株式會社研制,于2001年10月首次在日本上市.1為半胱氨酸衍生物,對慢性呼吸系統疾病有多重藥理作用:抑制呼吸道上皮細胞增生,使痰中海藻糖/唾液酸的比值正常化,恢復纖毛輸送氣道分泌液的狀態,并有抗炎作用.由于具有藥效強,副作用小,適應癥廣,市場潛力大等優點,將成為慢性呼吸系統疾病祛痰的第一選擇用藥.臨床常用于呼吸道充血及感染的各種炎癥,主要治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺結核、塵肺癥、肺氣腫、非典型耐酸桿菌感染癥、彌漫性支氣管炎。

【理化性質】

本品為白色或黃白色結晶或者結晶樣粉末,極易溶于甲酸,易溶于水,難溶于醋酸,極難溶于乙醇,幾乎不溶于乙醚。

【藥理作用】

1.使支氣管分泌物中勃蛋白的二硫鍵斷裂,分子變小,降低痰液的勃度,并改變其組成和流變學特征,改善受抑制的呼吸功能；

2.增加勃膜纖毛的轉運,從而增加痰液的排出,起到止咳和消除呼吸道阻塞作用,同時抑制吸煙產生的自由基的活性,有效地保護一抗胰蛋白酶的活性,防止對肺彈性蛋白及中性粒細胞的損傷；

3.改善呼吸道分泌細胞的功能,使低豁度的唾液豁蛋白分泌增加,高薪度的巖藻豁蛋白生成減少,從而降低痰液的豁滯度,使之借助于咳嗽反射易于咯出；

4.抑制呼吸道上皮杯狀細胞的形成；

5.對抗炎癥和修復砧膜,增加抗感染藥向支氣管勃膜和上皮組織的滲透,提高抗生素在氣道的藥物濃度。除此之外,福多司坦還能抑制由二氧化硫誘導的氣管微血管血流量的增加,抑制內毒素和抗原誘導的氣道炎癥,抑制卵蛋白誘導的嗜酸性粒細胞浸潤到支氣管肺泡灌洗液,減輕哮喘炎癥司。

【藥代動力學】

1.吸收及排泄：大鼠、狗25mg/kg劑量單次口服14C-福多司坦，根據尿中排泄率推算福多司坦吸收率：大鼠為96%，狗為93%。本品在雄性大鼠的空腸及回腸的吸收率高，據此推斷福多司坦主要在小腸吸收。

2.分布：妊娠第12-18天的大鼠25mg/kg劑量口服14C-福多司坦，藥物可通過胎盤而到達胎仔全身。分娩后第11天的大鼠25mg/kg劑量單次口服14C-福多司坦，乳汁中的濃度在給藥后2小時與血中濃度相比較低，但隨后濃度增大，因此確認本品可向乳汁中遷移。雄性大鼠25mg/kg劑量單次口服14C-福多司坦，迅速向各組織轉移，濃度比(組織/血漿)較高的組織為大腦、小腦、眼球、哈德腺、腎臟、精巢及前列腺等。

3.代謝:主要在肝臟及腎臟。雄性大鼠20mg/kg、100mg/kg、500mg/kg劑量，一天1次重復口服，給藥7天，研究本品對肝藥物代謝酶的影響。給藥組與未給藥組相比，在檢測項目上沒有明顯地差別，因此可見福多司坦對肝藥物代謝酶無影響。

【制備方法】

1.將蒸餾水2L、L-半胱氨酸240g加入3L反應瓶中,室溫下攪拌均勻,加入4.1L的丙烯醇,在254nm紫外燈管照射下于40℃攪拌2h,反應完成后加入10g活性炭,加入少量EDTA,保溫20min,過濾,減壓下蒸去水,得到白色固體,真空下五氧化二磷干燥得310g。收率87.8%。 2.將210g(0.057mol)投入100mL水中,攪拌使溶解.在攪拌下依次加入310g(0.172mol),K2S2O81g(0.0037mol),NaHSO30.38g(0.0037mol).加熱至50℃,攪拌8h.TLC監測反應[正丁醇∶乙酸∶水=9∶3∶2(V/V/V)].反應完成后,減壓除去水與過量的3,加入200mL無水乙醇,攪拌,有白色固體析出,靜置2h后過濾,濾液濃縮至殘余液約20mL,將其倒入攪拌著的丙酮中,有白色固體析出.靜置6h,過濾得白色固體10.2g,收率91%.

圖1為方法1和2的福多司坦的合成路線

3.以L-半胱氨酸與3-溴-1-丙醇為原料,在堿性條件下反應合成福多司坦.該方法存在以下缺點:反應時間較長;反應會產生等摩爾的無機鹽,而1溶于水,不溶于有機溶劑,不易從產物中除去無機鹽,導致產品純度低,收率較低(71%),成本高,不利于工業化生產.

4.將L-半胱氨酸與烯丙醇用熱引發、光照或在過氧化物等自由基催化劑存在下反應制備1[2- 4].該法的缺點是:光照條件不適合工業化生產;單獨使用無機類過氧化物引發劑,分解溫度較高。

【應用】　

福多司坦臨床常用于呼吸道充血及感染的各種炎癥,主要治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、支氣管擴張、肺結核、塵肺癥、肺氣腫、非典型耐酸桿菌感染癥、彌漫性支氣管炎。

【禁忌證】

對福多司坦過敏者禁用。

【不良反應】

副作用為食欲不振、惡心嘔吐、頭痛、腹痛、便秘。福多司坦對大鼠及小鼠的急性毒性LD50＞10g/kg。大鼠的長期性研究顯示，口服福多司坦0、100mg/（kg·d）、300mg/（kg·d）和900mg/（kg·d）12個月，隨后為3個月的恢復期。在研究過程中未見與給藥有關的死亡，僅在900mg/（kg·d）組觀察到一些臨床癥狀。對大鼠9周的實驗表明，對雄性和雌性大鼠生殖行為和胎兒發育的一般毒性無毒劑量為2000mg/（kg·d）。

【用法用量】

口服，成人每次400mg，3次/d，飯后口服，可隨患者年齡及癥狀程度適當增減劑量。

【主要參考資料】

[1]盧姍. 人血漿中福多司坦、依那普利及其代謝物的測定和藥動學研究[D].沈陽藥科大學,2009.

[2]徐桂清,毛潤澤,孫青斌,韓會娟,郝二軍,王慧芳,李偉.福多司坦合成工藝研究[J].河南師范大學學報(自然科學版),2011,39(03):103-104.

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[4]余紅,李瑞,張青,徐群為.福多司坦片的制備工藝研究[J].藥學與臨床研究,2008(03):191-193.

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