114977-28-5 / 多西紫杉醇

多西紫杉醇是以紫杉樹中的化學物質為基礎而合成出來的一種藥物。藥物作用機制與紫杉醇相似，即抑制微管（microtubules）的解聚，抑制細胞分裂。適用于局部晚期非小細胞性肺癌或轉移性乳腺癌的治療。

紫杉醇是從紅豆杉科紅豆杉屬植物的樹皮中提取得到的二萜類化合物。是一種新型的微管穩定劑，具有獨特抗癌活性，被美國國立癌癥研究所認為是近15～20年來腫瘤化療的最重要的進展。作為晚期卵巢癌的二線治療藥，至今已在40多個國家獲準上市，并在乳腺癌、肺癌、白血病、胃腸道癌及介入治療后的血管再狹窄等治療上顯示了令人鼓舞的療效。紫杉醇由于資源匱乏和水溶性低的問題而限制了它的臨床應用。

多西紫杉醇是在C4和C5位置上含有一個帶有氧四環的紫杉烷環結構，并在C13位置上含有一個龐大的酯側鏈。在其體外活性結構關系中顯示C13酯側鏈的特性和構型對于多西紫杉醇體外抗微管蛋白活性是至關重要的。

多西紫杉醇中間體

作用機制

多西紫杉醇的作用機制主要在微管。微管是由微管蛋白聚合而成。微管蛋白則是α由和β兩個多肽亞單位所組成的分子量為 10萬 kDa的蛋白質。在微管蛋白的聚合作用和微管的解聚作用之間存在動態平衡。多西紫杉醇能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延緩微管的解聚作用，導致形成穩定的非功能性的微管束，從而破壞有絲分裂和細胞增殖。

藥代動力學

多西紫杉醇對多種小鼠及人的腫瘤細胞株具有細胞毒作用，其細胞毒作用是紫杉醇的1.3－12 倍。

多西紫杉醇與紫杉醇的細胞內藥代動力學比較結果如下：
（1）細胞內的藥物濃度是紫杉醇的3倍；
（2）細胞內貯留時間是紫杉醇的3倍；
（3）藥物表現為作用時間和濃度的依賴性。研究表明多西紫杉醇對5－Fu、DDP、VCR或VP16產生獲得性耐藥的多種細胞株無耐藥性。此外，盡管已有報道多藥耐藥細胞株會導致對紫杉醇獲得性耐藥，但研究顯示，對紫杉醇的耐藥細胞株仍對多西紫杉醇敏感。對于藥代動力學來講，多西紫杉醇的血藥濃度時間曲線下面積與所給多西紫杉醇劑量成正比，與多西紫杉醇清除無關，這符合線形藥代動力學。多西紫杉醇主要在肝臟中經細胞色素P450代謝形成4種主要代謝產物。其代謝產物主要經過膽道系統從糞便中排泄，經尿排除較少（僅占 5％－7%）。多西紫杉醇的代謝不受病人的年齡和性別的影響，在輕度或中度肝功能異常的情況下，多西紫杉醇的清除率將平均下降27%。

用法用量

靜脈滴注。多西紫杉醇的推薦劑量為每三周75mg/m2滴注一小時。為減輕體液潴留，除有禁忌癥外，所有人在接受治療前均必須預服藥物。此類藥物只能包括口服糖皮質激素類，如地塞米松，在泰索帝滴注一天前服用，每天16mg(例如：每日２次，每次8mg)，持續3天。只有醫生才能修改治療方案。多西紫杉醇不能用于中性粒細胞數目低于1500/mm3的病人。多西紫杉醇治療期間，如果病人發生發熱性中性粒細胞減少且中性粒細胞數目持續一周以上低于500/mm3，出現嚴重或蓄積性皮膚反應或外周神經癥狀，劑量應酌情遞減。

不良反應

骨髓抑制－中性粒細胞減少是最常見的不良反應而且通常較嚴重。過敏反應一部分病例可發生嚴重過敏反應，其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。皮膚反應常表現為紅斑，包括主要見于手、足、也可發生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通?？赡茉诘巫⑻┧鞯酆笠恢軆劝l生，但可在下次滴注前恢復。體液潴留包括水腫，也有報道極少數病例發生胸腔積液，腹水，心包積液，毛細血管通透性增加以及體重增加?？赡馨l生惡心，嘔吐或腹瀉等胃腸道反應。臨床試驗中曾有神經毒性的報道。心血管不良反應極少發生。其它不良反應包括：脫發，無力，粘膜炎，關節痛和肌肉痛，低血壓和注射部位反應。
多西紫杉醇通常與類固醇激素(steroids)聯合使用以預防嚴重的體液潴留。然而，在某些病例中，體液潴留仍會發生。
多西紫杉醇是一種非常強的骨髓活性抑制劑；所以，在治療期間須監測血細胞和血小板計數。
由于多西紫杉醇可能對胎兒造成損害，故妊娠婦女不宜使用此藥；使用此藥的婦女不宜妊娠。

晚期乳腺癌治療

多西紫杉醇對于多種腫瘤都具有抗癌活性，其中包括乳腺癌、非小細胞肺癌和其它惡性腫瘤（前列腺癌、食管癌以及頭頸部惡性腫瘤）。研究表明多西紫杉醇很可能是治療轉移性乳腺癌最有效的單藥之一。尤其顯著的是，多西紫杉醇可能是轉移性乳腺癌治療中最具活性的藥物，是目前治療晚期乳腺癌最有效的單劑化療藥，是目前發現的第一個且是唯一顯示出療效優于蒽環類的化療藥。

在轉移性乳癌的治療中，阿霉素曾經被認為是最有效的單藥。大規模隨機的臨床試驗顯示出，經烷化劑治療失敗的轉移性乳腺癌患者泰索帝單藥（100 mg／m2，1小時靜滴）的療效明顯高于阿霉素（75 mg／m2， 5－20分鐘靜滴）。多西紫杉醇組與阿霉素組比較總有效率明顯提高，中位至疾病進展時間明顯延長，至治療失敗的中位時間延長。在Ⅱ期臨床研究中，對于轉移后接受過化療的患者（其中包括蒽環類原發耐藥者），多西紫杉醇單藥化療（通常100mg／m2，靜滴，每 3周一次）的總緩解率為47%。幾組研究報告有效率為32%－58%，其中一組報告CR為4%。在一項研究中顯示，對于可評價病例，多西紫杉醇治療148人，完全緩解為7%，總緩解率為52%；阿霉素治療147人，完全緩解為5%，總緩解率為37%。

當然，多西紫杉醇與其他藥物聯合化療的研究結果也令人振奮。國外的很多隨機的Ⅲ期臨床試驗證實，多西紫杉醇與阿霉素、環磷酰胺（TAC方案），多西紫杉醇與表阿霉素（ET方案），多西紫杉醇與順鉑（TP方案），多西紫杉醇與阿霉素（TA方案）等聯合用藥方案，均取得了滿意的臨床效果，而化療副作用均有較好的耐受性。

國外學者進行Ⅲ期臨床的一項研究旨在比較作為轉移性乳腺癌的一線方案 TAC（75／50／500 mg／m2）和 FAC（500／50／ 500 mg／m2），它們均為3周1個療程，每個療程第1天給藥，最多治療8個療程。484例病人參與本試驗。中位療程數：TAC組與FAC組均為6，中位相對劑量強度：TAC組96%，FAC組為95%。導致中斷治療的毒性反應：TAC組為 15%，FAC組為7%。優勢率TAC／FAC 為 1.5（95%可信區間： 1.1－2.2）。因此，該研究進一步證實了以多西紫杉醇和蒽環類抗生素為基礎的方案比包含蒽環類抗生素的綜合化療方案在治療晚期轉移性乳腺癌方面更有優勢。

多西紫杉醇與表阿霉素聯合化療還可以使原發可行手術的乳腺癌瘤塊體積縮小。 B.Marwane等對18例原發乳腺癌患者進行研究，其中瘤塊直徑最少 1.5 cm。采用ET方案治療4個療程，具體方案為泰索帝（75 mg／m2和表阿霉素（75 mg／m2），最初的瘤塊直徑為 4.4 cm （范圍：1.8－17cm）。原發腫瘤完全緩解（CR）占 16.7%（3例），部分緩解（PR）為 55.6%（10例），22.8%不明確（NP）?；熀竽[瘤直徑明顯縮小。3例進行了保留乳腺的手術。 15例（83%）進行了乳房切除及腋窩淋巴結清掃術，其中陽性淋巴結平均數為3個（范圍0－14）。由此認為多西紫杉醇聯合蒽環類抗生素可以明顯縮小原發性可行手術的乳腺癌的瘤塊體積，同時是患者可以很好耐受的化療方案。

J.Bines等對預后不好的晚期乳腺癌應用多西紫杉醇治療取得了很好的療效。一般認為，多西紫杉醇治療轉移性乳腺癌有效率較高（45%－60%）。 J.Bines等選擇Ⅱ A和ⅢB的乳腺癌患者 36例進行 2療程化療：多西紫杉醇36 mg／m2，共 6周?；颊咧形涣鰤K直徑6.7 cm，ER＋54%，PR＋42%， HER－2＋17%， HER－2＋21%。不良反應為血液學毒性反應、脫發、胃腸道反應，但均可耐受化療，無中途退出者。其中26例在給藥1個周期后進行評價，臨床客觀有效率為54%，其中 1 例完全緩解， 3例病情進展（12%）。對于預后較差的病人，該研究提示了可喜的實驗結果。

總之，多西紫杉醇治療晚期轉移性乳腺癌，在國外進行的大規模前瞻性隨機Ⅱ 期臨床研究中取得了令人振奮的結果。與其它單藥相比，多西紫杉醇的優勢在于其更高的緩解率，更長的中位至疾病進展時間，更長的至治療失敗時間，以及更益于處理的安全特性。多西紫杉醇的出現，為我們治療晚期轉移性乳腺癌提供了更為有力和有效的武器。

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