315-30-0 / 別嘌醇

【背景及概述】^[1][2]

別嘌醇（Allopurinol）又名別嘌呤醇。別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體，是黃嘌呤氧化酶(XO)的抑制劑。自1963年用于臨床以來，一直為治療痛風(fēng)的主要用藥。隨著氧自由基學(xué)說研究的不斷拓展，別嘌醇抗氧化的作用的研究亦增多。研究表明氧自由基在再灌注期主要來自黃嘌呤氧化酶途徑。在缺血期，組織中豐富的黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，腺苷酸分解代謝為次黃嘌呤在缺血組織中累積。再灌注期，氧隨著血流的恢復(fù)進(jìn)入缺血組織，在黃嘌呤氧化酶的作用下次黃嘌呤與氧分子作用生成黃嘌呤，最終生成尿酸。在這一過程中釋放大量的自由基物質(zhì)。氧自由基由于具有強(qiáng)氧化性而能使脂質(zhì)過氧化，蛋白變性，從而產(chǎn)生細(xì)胞損害作用。因此認(rèn)為再灌注損傷主要是氧自由基大量產(chǎn)生的結(jié)果。阻止自由基產(chǎn)生，可以防止缺血再灌注損傷。

別嘌醇是一種黃嘌呤氧化酶的特異性抑制劑，能競爭性地抑制黃嘌呤氧化酶，減少再灌注期氧自由基的產(chǎn)生。別嘌醇為次黃嘌呤的異構(gòu)體。它通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶的活性，除了減少尿酸的合成達(dá)到治療痛風(fēng)的目的，還能減少缺血再灌注損傷中氧自由基的生成，從而減少了氧自由基對全身組織（心血管、腦、肺、胃腸和肝等）的損害，揭示別嘌醇具有抗氧化的作用；另外，它具有擴(kuò)管的作用為治療慢性心衰提供了新的方法；別嘌醇降低尿酸合成的作用還可用于治療非細(xì)菌性前列腺炎和腫瘤溶解綜合征。別嘌醇的應(yīng)用研究很多，并且取得了引人注目的新成果，但許多尚處于動物實(shí)驗(yàn)階段，要使別嘌醇在臨床上發(fā)揮更大的作用，需進(jìn)行更加深入地研究。

【理化性質(zhì)】^[2]

別嘌醇為白色結(jié)晶性粉末。在水、乙醇或氯仿中幾乎不溶。在氫氧化鈉溶液中易溶。

【規(guī)格】^[2]

0.1g*100s。

【用法用量】^[2]

1. 成人：初始劑量一次50mg，一日1～2次，每周遞增50～100mg至一日200～300mg，分2～3次服。每2周測血和尿酸水平，如已達(dá)正常水平，則不再增量，如仍高可再遞增。但一日最大量不得大于600mg。

2. 兒童：6歲以內(nèi)每次50mg，一日1～3次；6～10歲，一次100mg，一日1～3次。劑量可酌情調(diào)整。

【適應(yīng)癥】^[2]

1. 發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血癥。

2. 反復(fù)發(fā)作或慢性痛風(fēng)；

3. 尿酸性腎結(jié)石和（或）尿酸性腎病；

4. 有腎功能不全的高尿酸血癥。

【藥理作用及作用機(jī)制】^[2]

別嘌醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉(zhuǎn)為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸），使尿酸生成減少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下的水平，從而防止尿酸結(jié)石的沉積，有助于痛風(fēng)結(jié)節(jié)及尿酸結(jié)晶的重新溶解。

【藥代動力學(xué)】^[2]

口服容易吸收，自胃腸道可吸收80%～90%。約有70%的給藥量在肝內(nèi)代謝為具有活性的氧嘌呤醇，由腎排泄，約10%以原型、70%以代謝物隨尿排出。

【不良反應(yīng)】^[2]

過敏性皮膚反應(yīng)、腹瀉、脫羽、發(fā)熱等。

【注意事項(xiàng)】^[2]

1. 別嘌醇不能控制痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性炎癥癥狀，不能作為抗炎藥使用。因?yàn)閯e嘌醇促使尿酸結(jié)晶重新溶解時(shí)可再次誘發(fā)并加重關(guān)節(jié)炎急性期癥狀。

2. 用藥期間應(yīng)多飲水，并使尿液呈中性或堿性以利尿酸排泄。

3. 別嘌醇必須由小劑量開始，逐漸遞增至有效量維持正常血尿酸和尿尿酸水平，以后逐漸減量，用最小有效量維持較長時(shí)間。

4. 與排尿酸藥合用可加強(qiáng)療效。

【藥物相互作用】^[2]

1. 依他尼酸、呋塞米或噻嗪類利尿藥等均可增加血清中尿酸含量，拮抗別嘌醇的抗痛風(fēng)作用。

2. 與氨芐西林同用時(shí)，過敏性皮膚反應(yīng)如皮疹的發(fā)生率增大。

3. 與尿酸化藥同用時(shí)，可增加腎結(jié)石形成的可能。

4. 與鐵劑同時(shí)服用可致鐵在組織內(nèi)過量積蓄。

5. 別嘌醇與茶堿等黃嘌呤類藥物同用，可使茶堿的清除率顯著減少，血藥濃度明顯增高。也可使別嘌醇的作用減弱。

6. 別嘌醇與維生素C、氯化鈣、磷酸鉀（或鈉）合用可增加腎臟中黃嘌呤結(jié)晶的形成。

【制備】^[3][4]

方法1：一種別嘌醇的制備方法，包括如下步驟：

1）將原甲酸三乙酯、嗎啉、乙腈、氰乙酰胺按順序投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，蒸汽加熱至回流，回流反應(yīng)4h，最初的回流溫度會為117℃，最后回流溫度為82℃，將回流結(jié)束后得到的混合物冷卻至25-35℃，然后依次進(jìn)行洗滌和真空干燥，獲得縮合物；

2）把純化水、步驟1）得到的縮合物、水合肼按順序投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，迅速加熱到90-100℃，并使溫度保持在90℃以上20分鐘，然后將混合物冷卻至60℃，然后加入稀硫酸和冰進(jìn)行水解酸化反應(yīng)；酸化反應(yīng)至5℃后收集結(jié)晶水化物，最后結(jié)晶水化物經(jīng)洗滌和真空干燥，獲得3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽；

3）將3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽加入到甲酰胺中攪拌加熱至140-150℃，保溫反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物降溫至25-35℃，經(jīng)洗滌獲得別嘌醇粗品；

4）別嘌醇粗品、活性炭加入到濃鹽酸中進(jìn)行脫色，脫色后的產(chǎn)物加入到25℃氫氧化鈉溶液中重結(jié)晶，最后經(jīng)洗滌和真空干燥，獲得別嘌醇產(chǎn)品。

方法2：一種別嘌醇的合成方法，包括如下步驟：

1）縮合反應(yīng)：將氰乙酸甲酯、原甲酸三乙酯、乙醋酐按順序加入反應(yīng)釜中，攪拌加熱至回流，回流反應(yīng)3-5h，回流反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)釜內(nèi)溫度加熱至125-130℃進(jìn)行減壓蒸餾除 去溶劑，再冷卻至室溫，得紅褐色α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯；反應(yīng)方程式如下：

2）環(huán)合反應(yīng)：再向反應(yīng)釜中加入無水乙醇，攪拌，使α-乙氧次甲基氰乙酸甲酯和無水乙醇混合均勻，再加入水合肼，加熱至回流，回流反應(yīng)4-6h，常壓蒸餾將乙醇蒸出后，冷卻 至-5℃，析晶，收集結(jié)晶液固混合物，過濾得晶體，依次進(jìn)行洗滌和干燥，得3-氨基-4-甲氧 羰基吡唑；反應(yīng)方程式如下：

3）合成別嘌醇粗品：將步驟2）得到的3-氨基-4-甲氧羰基吡唑和甲酰胺加入到反應(yīng)釜中，攪拌，在150-170℃下反應(yīng)10-15h后，冷卻至0-5℃，析晶，收集結(jié)晶液固混合物，過濾 得晶體，依次進(jìn)行洗滌和干燥，得別嘌醇粗品；反應(yīng)方程式如下：

4）別嘌醇粗品的精制：向準(zhǔn)備好的水中滴加濃硫酸，將水的pH調(diào)至2.0-2.5，得酸性溶液，將酸性溶液加入到反應(yīng)釜中后，再將步驟3）所得別嘌醇粗品加入到上述酸性溶液中，攪拌加熱至88-93℃，待別嘌醇粗品溶解完全后，加入活性炭，攪拌1h后，趁熱抽濾；濾液在 0-5℃下進(jìn)行析晶，收集結(jié)晶液固混合物，抽濾得晶體，依次進(jìn)行洗滌和干燥，得白色晶體，即別嘌醇。

【主要參考資料】

[1] 覃珍, 陳超. 別嘌醇研究的新進(jìn)展[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2003, 19(11): 1220-1222.

[2] 胡功政，邱銀生 主編.家禽常用藥物及其合理使用.鄭州：河南科學(xué)技術(shù)出版社.

[3] 楊會來；毛杰；孫學(xué)喜.一種別嘌醇的制備方法. CN201410689405.0，申請日
2014-11-26

[4] 朱圣南；蔡麗；營海平.一種別嘌醇的合成方法. CN201711131325.3，申請日2017-11-15