61825-94-3 / 奧沙利鉑能導致腫瘤產生免疫性死亡

【概述】

奧沙利鉑(OxailPlatin,L-OHP)是繼順鉑、卡鉑之后上市的鉑類抗癌藥，奧沙利鉑通過鉑原子與DNA鏈交聯阻斷其復制和轉錄，從而產生抗癌活性。奧沙利鉑對腸癌、非小細胞肺癌、卵巣癌及乳腺癌等多種腫瘤細胞抑制作用顯著，與許多抗腫瘤藥如5-氟尿嘧啶、紫杉醇、環磷酰胺等都有較好的相加或協同作用。奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性較順鉑、卡鉑明顯減輕，耐受性良好。

【理化性質】

奧沙利鉑化學名為左旋反式二氨環己烷草酸鉑，國際通用名為草酸銷，溶點198.5-199.7℃。奧沙利鉑含有親水氨基，微溶于水，20℃時的溶解度為7.9mg/mL。難溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮。在水溶液中，草酸根水解，所以要避免與堿性溶液接觸。但具有抗癌活性的環己二胺基團未發生變化，所以奧沙利鉑是一種十分穩定的化合物。奧沙利鉑與氯化鈉反應可以生成沉淀，且該產物不穩定，會迅速分解，所以奧沙利鉑不能與生理鹽水配伍使用。

【藥理作用】

L-OHP的藥理學特性與其它鉑類藥物相似,均以DNA為靶點。L-OHP易與DNA鏈上的G共價結合,并可能形成鏈間交聯,從而阻斷DNA的復制及轉錄。目前已知腫瘤細胞通過錯誤配對修復功能移去有鉑類結合DNA的復制產物,而這一過程將誘發細胞凋亡。hMutLa和hMutsa中存在錯誤配對修復功能的缺陷,可繞過結合CDDP的DNA片段繼續復制,從而導致對CDDP的耐藥。由于L-OHP用巨大的DACH取代了CDDP的氨基,故其阻斷DNA復制和轉錄的作用更加強烈。雖然L-OHP與DNA結合位點的數目少于CDDP,但在臨床上顯示了與CDDP不同的抗瘤活性,療效優于CDDP且無交叉耐藥。L-OHP與CDDP的DNA結合動力學特點有明顯差異。CDDP的DNA結合動力學特點呈雙相,即快相結合需巧分鐘,慢相結合需4一8小時,而L-OHP則在巧分鐘內完成全部I)NA結合。L-OHP與CDDP在抑制RNA合成方面的作用相同。研究顯示熱療能促進L-OHP與DNA結合,從而增加L-OHP的細胞毒性。

【藥動學】

奧沙利鉑在注射后不久形成許多不同結合血液或細胞蛋白的鉑化合物。從其分離出來的鉑被稱為有“三個指數”的消除模板，它們的半衰期為0.28、16.3、273h。也有文獻報道奧沙利鉑有自己的半衰期，而不是注射后從其分離出來的鉑的半衰期。它的半衰期平均為14.1min，另一個為45min的半衰期與在活體血液內降解而不是清除有關。

【作用機制】

與其他鉑類藥物一樣，奧沙利鉑發揮其細胞毒性幾乎是通過破壞DNA實現的。奧沙利鉑在細胞內通過其代謝產物與DNA交聯，形成DNA復合物，進而終止腫瘤細胞的復制，導致細胞凋亡。奧沙利鉑誘導腫瘤細胞的凋亡是通過損傷其DNA、抑制DNA和RNA合成及觸發機體的免疫學反應來完成的。

1.DNA損傷奧沙利鉑的主要作用在癌細胞染色體DNA上，但其復合物也能在核小體中形成。在細胞內，奧沙利鉑能誘導3種類型的交聯作用。

（1）DNA鏈內交聯 DNA鏈內交聯是指在堿基配對中，兩個G堿基形成配對，或者較低頻率形成G-A堿基對，而非正常的G-C配對。同時DNA鏈內交聯似乎是誘導DNA損害的主要機制。

（2）DNA鏈外交聯 DNA鏈外交聯被認為在順鉑的細胞毒性中有重大意義。DNA鏈外交聯在奧沙利鉑的抗癌機制中似乎不那么重要。

（3）DNA-蛋白質交聯 至于DNA-蛋白質交聯，盡管它能使酶類及其他細胞內重要蛋白質變性，但目前的研究還沒有證實它能使細胞死亡。

2.抑制DNA合成 奧沙利鉑能抑制DNA的合成，是因為它本身是胸甘酸合成酶的抑制劑，很多研究發現，奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯合用藥時細胞內的胸甘酸合成酶低于單一用藥，具體機制尚不得而知。

3.抑制信使RNA合成 奧沙利鉑抑制RNA的轉錄過程有3種機制:①與轉錄因子結合。在轉錄開始階段，鉑-DNA復合物能充當轉錄因子的結合點，從而阻止轉錄因子與啟動子的正常結合。②抑制RNA聚合酶。順鉑能與一些聚合酶形成復合物(如聚合酶Ⅱ)，使得該酶不能進入其活性位點，從而抑制其作用。奧沙利鉑也應有此作用。③參與核小體組蛋白DNA復合物機制。核小體組蛋白DNA復合物影響DNA鏈與RNA聚合酶結合從而阻止其轉錄過程，奧沙利鉑能增強該途徑的作用。

4.導致腫瘤產生免疫性死亡

在動物腫瘤模型及人體的實驗中均發現，奧沙利鉑能導致腫瘤產生免疫性死亡。誘導小鼠形成結腸癌后，予以奧沙利鉑治療時發現結腸癌細胞凋亡前它們的表面發出幾束免疫性信號，這些信號是T細胞中干擾素γ的產物并能和樹突狀細胞受體4相互作用。產生這一現象的原因，目前猜測是由奧沙利鉑引起機體的免疫系統進行應答，從而分泌抗腫瘤的抗體。因為在缺失樹突狀細胞受體4的動物模型及結腸癌患者中，雖然注入奧沙利鉑但未能觀察到上述的免疫信號，同時這些患者的無病進展期更短和整體存活率更低，結果有統計學意義。

【制備方法】

1.cis-二氯(trans-L-1,2-環己二胺)鉑(Ⅱ)(3) 避光條件下將氯亞鉑酸鉀(20.75g，0.05mol)、2(5.7g，0.05mol)和水(150ml)于室溫攪拌6h，抽濾，濾餅減壓干燥，得黃色固體3。

2.奧沙利鉑(1) 草酸鉀(18.4g，0.1mol)于攪拌下溶于水(100ml)中，室溫滴加硝酸銀(34.0g，0.2mol)的水(100ml)溶液，滴畢續攪0.5h，抽濾，濾餅減壓干燥，得白色固體5(27.5g，90.5％)。 避光條件下將3(9.5g，0.025mol)、5(7.6g，0.025mol)和水(800ml)于室溫攪拌2h，過濾，濾液減壓濃縮至80ml，冷卻后抽濾，濾餅減壓干燥，得白色固體1。

圖1為奧沙利鉑的合成路線

【臨床應用】　

1.大腸癌 2.胃癌 3.卵巢癌 4.L-OHP對黑色素瘤、食管癌、神經膠質瘤、非霍奇金淋巴瘤及腎癌均有效。

【不良反應】

1.造血系統 奧沙利鉑具有一定的血液毒性，嚴重的血液毒性與劑量的大小有關，特別是靜脈注射85～135mg/m2，3級或4級的中性粒細胞減少癥很常見，但中性粒細胞減少癥引起的發熱只有4%的發生率，貧血和血小板減少常見但不是很嚴重。像其他細胞毒性藥物一樣，奧沙利鉑也能影響骨髓造血干細胞，因為在外周血細胞中能檢測到奧沙利鉑的DNA復合物。

2.周圍神經 周圍神經炎在注射奧沙利鉑后很常見，可分為急性和慢性兩種類型;急性外周神經炎的特征為靜脈滴注奧沙利鉑期間或用藥后不久出現四肢、嘴唇及口腔咽喉部等感覺異常、觸物感痛、異常性疼痛，這些癥狀通常于過后幾小時或幾天內減輕或消失;奧沙利鉑誘導的慢性周圍神經炎與其累積劑量有關，當患者累積劑量大約800mg/m2時，3級和4級神經炎的發生率大約為15%，并且有可能導致永久性感覺異常和功能障礙。

3.消化系統 奧沙利鉑在胃腸方面的不良反應主要是惡心、嘔吐、腹瀉，通常為輕到中等強度，這些被認為是藥物在胃腸領域對快速細胞分裂的非特異性毒性反應。

【主要參考資料】

[1]祁梅芳. 奧沙利鉑長循環脂質體的研制及藥物動力學研究[D].武漢理工大學,2012.

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[3]吳建軍,陳維榮.新一代鉑類藥物奧沙利鉑的研究進展[J].醫學綜述,2012,18(12):1906-1908.

[4]李榮東,謝安云,徐燕.奧沙利鉑的合成[J].中國醫藥工業雜志,2008(08):571-572.