80474-14-2 / 丙酸氟替卡松是激素嗎？

丙酸氟替卡松是激素嗎？

丙酸氟替卡松為糖皮質激素類藥物，所以輔舒良也為糖皮質激素類藥物。輔舒良具有強效的局部抗炎與抗過敏作用。適用于預防和治療季節性過敏性鼻炎(包括枯草熱)和常年性過敏性鼻炎。

丙酸氟替卡松在肺部有顯著抗炎作用，對只使用支氣管擴張劑或用其它預防療法的病人，丙酸氟替卡松可減輕輕癥狀和阻止病情惡化，對大部分病人，在推薦劑量下丙酸氟替卡松對腎上腺功能和腎上腺儲備功能無影響。

【概述】

丙酸氟替卡松（Fluticasone propionate，FP），化學名6a，9a-二氟-11β-羥基-16a-甲基-17a-(1-氧代丙氧基)雄甾-1，4-二烯-17β一硫代羧酸-S-氟甲酯，為高度選擇性的糖皮質激素受體激動劑,其主要劑型有干粉吸入劑、氣霧劑、噴霧劑、滴鼻劑和乳膏劑等,臨床應用于治療哮喘、過敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特應性皮炎等。

【理化性質】

丙酸氟替卡松為白色或類白色結晶粉末，在DMS(二甲基亞砜)和DMF(二甲基甲酰胺)中易溶，熔點為278℃～280℃，在甲醇中的最大吸收波長是237nm[14]。丙酸氟替卡松是在糖皮質激素的基礎化學結構上經過修飾而產生的一種強效糖皮質激素，其化學結構為19個碳原子雄烷骨架結構使其親脂性大大增強。

【藥理與毒理作用】

丙酸氟替卡松經皮給藥后對HPA軸的抑制作用很弱，因此其治療指數高于其它大多數常用的類固醇藥物。其機理可能是通過增強肥大細胞和溶酸體膜的穩定性,來抑制免疫反應所致的炎癥及減少前列腺素和白三烯的合成等。皮下注射給藥會產生強效全身性糖皮質激素作用，但口服作用弱，可能是因其被代謝而失活所致。其對中樞神經系統、心血管系統、呼吸系統等無明顯影響。 丙酸氟替卡松毒理研究表明，其遺傳毒性研究未見其致突變，也未見致染色體畸變現象。生殖毒性試驗結果也顯示其對交配和生殖力均無明顯影響。但在全身較低劑量下給藥時就有致畸作用。雖然丙酸氟替卡松具有較好的耐受性，可如果長期和大量使用些皮質激素也可引起一些副作用具體表現為皮膚變薄、毛細血管擴張、多毛及色素減退等現象，如長期大量及大面積應用會通過全身吸收而出現腎上腺皮質功能亢進現象。

【藥代動力學】

正常人每日外用該乳膏時，檢測其血藥濃度低于可檢出濃度（0.05ng/ml）。連續外用丙酸氟替卡松乳膏24小時，7天后80%的藥物被清除，其中73%是通過局部清除的，而約5%的藥物是透皮吸收。丙酸氟替卡松主要經過肝臟代謝,腎臟清除低于總量的2%，主要方式為細胞色素P4503A4酶介導的5-氟甲基硫模式代碳酸酶群水解,生成無活性的17β-羧酸代謝物,該代謝物基本無藥理活性是人體檢測到的唯一代謝物。

【制備方法】

1.化合物2的合成(乙酰化反應) 將4.34g(10mmol)醋酸地塞米松、35mL醋酸異丙烯酯、0.3g對甲苯磺酸加入反應瓶中,充入氮氣保護,加熱回流,薄層色譜檢測至反應結束,減壓濃縮,得到褐色黏稠油狀物(2)4.61g,收率為82.3%,不經純化直接用于下步反應。

2.化合物3的合成(氟化反應) 將4.61g(8.2mmol)化合物2溶解于20mL乙腈中,加入F-TEDA-BF43g,室溫下攪拌,蒸除溶劑,薄層色譜檢測至反應結束。加入40mL蒸餾水,用二氯甲烷(40mL)萃取兩次,合并有機層,飽和氯化鈉溶液洗滌,無水硫酸鈉干燥過夜。濾除干燥劑,減壓濃縮,得到褐色黏稠油狀物5.73g。經柱色譜純化(石油醚-乙酸乙酯,體積比2∶1)得化合物(3)3.87g,收率為88.2%。

3.化合物4的合成(水解反應) 將3.87g(7.2mmol)化合物3溶解于15mL丙酮中,加入5.0g(36mmol)無水碳酸鉀,室溫攪拌至反應完全。用1mol·L- 1的鹽酸調pH值1.0～ 2.0,過濾得淺黃色固體2.8g,經硅膠柱色譜分離(石油醚-乙酸乙酯,體積比2∶1)得到白色固體(4)2.4g,

4.6α,9α-二氟-11β,17α-二羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸(5)的合成 將4.17g(10mmol)雙氟米松(4)溶于100mL四氫呋喃中,室溫下滴加6.16 g(27mmol)高碘酸水溶液,薄層色譜檢測至反應完畢。于30℃減壓濃縮至無餾出物,過濾,減壓干燥得白色粉末狀固體(5)3.8g,mp 302.0～303.0℃ ,收率98.2%。

5.6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸(6)的合成 將3.93g(10mmol)化合物5溶解于25mLN,N二甲基甲酰胺中,室溫下,加入4.983g(30mmol)羰基二咪唑,攪拌反應,薄層檢測至化合物5反應完全。將反應液冷卻至0℃ ,滴入含硫化氫氣體(0.01mol)的DMF溶液,繼續攪拌,緩慢升至室溫,薄層色譜檢測至反應結束,將反應液傾入2mol·L- 1的鹽酸中,析出白色沉淀,過濾,水洗濾餅至pH為中性,減壓干燥得類白色固體(6)4.0g,mp 230～ 232℃ ,收率97.9%。

6.丙酸氟替卡松(1)的合成 將4.125g(10mmol)化合物6溶于60mL丙酮中,冷卻至0℃ ,加入2.53g(25mmol)三乙胺,滴加丙酰氯(25mmol)的丙酮溶液,繼續攪拌1h,加入二乙胺(50mmol),薄層色譜檢測至反應完全。冷卻至(0± 5)℃ ,滴入氟溴甲烷30mmol,薄層色譜檢測反應完畢。將反應液傾入到200mL冰水中,有固體析出,抽濾,減壓干燥,得白色固體(1)4.93g,即丙酸氟替卡松粗品,收率89.2%。

圖1為丙酸氟替卡松的合成路線

【臨床應用】　

1.治療鼻炎 丙酸氟替卡松在過敏性鼻炎中的抗炎活性的準確機制仍然未知,但可能涉及到鼻粘膜介質細胞數量的減少,鼻腔對過敏原反應性的下降,以及炎癥介質和蛋白水解酶的釋放。在患有季節性或長期性過敏性鼻炎成年人中,丙酸氟替卡松治療比安慰劑更能減少鼻腔嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜中性粒細胞。

2.治療哮喘 丙酸氟替卡松在治療哮喘方面的抗炎作用與鼻內局部給藥的可能的機制相似,如嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞、T細胞、肥大細胞及嗜中性粒細胞水平的下降,抑制毛細血管后小靜脈擴張性和通透性等。有研究表明,丙酸氟替卡松能通過抑制過敏原誘導的T細胞增殖以及編碼IL-3、IL-5和GM-CSF的基因的表達和相關mRNA的轉錄,進而抑制上述與哮喘相關的細胞因子的分泌,并且這種作用呈現出劑量依賴性。該藥還能在此基礎上進一步影響由細胞因子介導的嗜酸性粒細胞存活能力,以此來降低嗜酸性粒細胞水平。

3.治療慢性梗塞性肺炎 丙酸氟替卡松在治療慢性梗塞性肺炎方面的抗炎作用機制也不太明確。有一種說法是,由于炎癥細胞產生花生四烯酸代謝物的能力在接受丙酸氟替卡松給藥后有所下降,所產生的炎癥介質隨之減少。 另有一種說法是,該藥通過抑制肺成纖維細胞中的纖維結合蛋白的產生,減小肺部的組織重構效應。這種抑制效應發生在基因轉錄水平上,肺部成纖維細胞可表達出一種含有人類纖維結合蛋白啟動子,并且轉錄后效應也起到了一定的作用。凝膠電泳移動檢測顯示,該藥可抑制磷酸化作用和DNA與環化腺苷酸反應元件連接蛋白的結合,該蛋白是一種纖維結合蛋白表達所必須的轉錄因子。

【用途】

1.丙酸氟替卡松鼻噴霧劑：用于季節性或長期性過敏性鼻炎的對癥治療

2.丙酸氟替卡松口服吸入劑：單獨或與沙美特羅昔萘酸酯聯合組成的藥物口服吸入劑被廣泛用于哮喘患者

3.丙酸氟替卡松可作為口服片劑：用于治療潰瘍性腸炎、口炎性腹瀉等

4.丙酸氟替卡松乳膏：可治療特應性皮炎和銀屑病，同時可作為白癜風的長期治療藥物，外用時由于其在用藥部位停留時間長，具有持續的靶向抗炎作用，患者依從性好，未不良反應。

【主要參考資料】

[1]趙艷. 基于O/W乳劑基質的丙酸氟替卡松乳膏的研究[D].合肥工業大學,2012.

[2]劉金仙. 丙酸氟替卡松的合成與質量研究[D].四川大學,2007.

[3]殷莉梅,韓靜,張玥,楊靜,潘岳峰.丙酸氟替卡松的合成工藝改進[J].中國藥物化學雜志,2010,20(01):29-31+52.