手機掃碼訪問本站
微信咨詢
碳水化合物能夠通過非酶糖化、糖與蛋白質的共價連接以及隨后產生晚期糖基化終產物 (AGEs，advanced glycation end products) 來破壞皮膚的主要結構分子彈性蛋白和膠原蛋白。
碳水化合物引起氧化應激的已知機制是激活葡萄糖的線粒體氧化代謝，從而導致活性氧 (ROS) 的產生。在這種情況下，ROS是通過各種線粒體呼吸鏈的酶產生：黃嘌呤氧化酶，脂肪氧合酶，環氧合酶，一氧化氮合酶和過氧化物酶。
已知葡萄糖水平升高會導致皮膚真皮結締組織斷裂，但是目前對半乳糖的關注較少。半乳糖（特別是 D-半乳糖或 D-gal）是一種比葡萄糖更強大的糖化劑并且能夠誘導氧化應激。
雖然皮膚異常尚未被確定為半乳糖血癥的臨床表現，但在半乳糖血癥患者的骨骼中檢測到膠原蛋白的不規則糖基化，高 D-gal 濃度可以誘導皮膚細胞毒性和類似衰老的皮膚變化。
D-半乳糖細胞毒性示意圖
半乳糖代謝的主要途徑是 Leloir 途徑
本文綜述了21 篇研究 D-半乳糖誘導嚙齒動物皮膚老化的文獻，其中大部分主要使用小鼠（16 項研究），只有 24% 使用大鼠（5 項研究）[1]。D-gal 劑量范圍為 50 mg/kg - 1000 mg/kg，其中 1000 mg/kg D-gal 是實驗中最常用的（9 項研究）。動物的年齡從 4-6 周到 22 個月不等。暴露時間在 30 天到 12 周的范圍內。
他們觀察到了皮膚變薄、頭發顏色變化、皺紋形成、明顯的皮下脂肪積累和細胞數量減少、皮膚水分含量降低、皮膚組織血管生成減少，總皮膚膠原蛋白減少、真皮膠原纖維和彈性纖維稀疏、細長或斷裂，皮膚老化的分子生物標志物如 p16 和 p21 蛋白表達增加、而Sirtuin 1 (Sirt1) 和細胞周期蛋白 D1 表達降低。
小鼠皮膚的形態學變化，膠原減少、脂肪積累[2]。(a) 對照組；(b) 模型組
D-半乳糖誘導小鼠皮膚衰老模型，毛發減少[3]。(a)對照組；(b) D-gal 組
D-半乳糖誘導小鼠皮膚衰老模型的皮膚Masson染色[4]。(a)對照組；(b) D-gal 組
3.1 D-gal具有細胞毒性潛力，并能夠在體外誘導真皮成纖維細胞衰老:
Gal-1-P 是半乳糖的代謝產物，Gal-1-P 下調胰島素樣生長因子 1 (IGF-1) 的表達，能顯著提高成纖維細胞培養基中的NO 和誘導型一氧化氮 (iNOS) 的水平，以及通過限制肌醇磷酸轉換和降低組織中肌醇水平來破壞 GALT 缺陷組織中的磷脂酰肌醇二磷酸 (PI(P)2-) 依賴性信號通路。用 D-gal (10 mg/mL) 處理人皮膚成纖維細胞兩天會產生 50% SA-β-gal 陽性細胞染色，這與細胞生長減少和 G0/G1 期停滯有關[4]。
3.2 D-gal 誘導衰老的最可行機制是氧化應激和抗氧化系統的抑制:
D-gal 處理后小鼠皮膚中 H 2 O 2 的產生顯著增加[5]。
在病理性高濃度（大于 5.0 mM）下，D-gal 會增加脂質過氧化，降低總巰基含量，并改變大鼠血漿和紅細胞中的抗氧化防御[6]。
3.3 D-gal 誘導的氧化性 DNA 損傷可能對皮膚老化的發展至關重要：
氧化性 DNA 損傷會激活下游絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)，包括細胞外信號調節激酶 (ERK)、p38 和 c-Jun NH2 末端激酶 (JNK)。這些激酶充當核因子的上游激活因子NF-κB和轉錄因子激活蛋白-1 (AP-1)。在它們的活性狀態下，這兩種轉錄因子都作為成纖維細胞中膠原蛋白生成的抑制因子和基質金屬蛋白酶 (MMP) 的激活因子發揮作用。在真皮成纖維細胞中，AP-1 轉錄因子還充當轉化生長因子β（TGF-β）信號通路的阻遏物。
3.4 ROS 的形成還會誘導輕度炎癥，稱為炎癥性老化inflamm-aging：
氧化應激會導致氧化脂質的積累和表皮細胞受損，繼而觸發補體系統激活和炎癥，進而誘導巨噬細胞滲入皮膚。巨噬細胞可以釋放 MMP，但當氧化脂質和其他有毒化合物負擔過重時，它們往往會釋放 ROS 和促炎細胞因子[7]。
紫外線引起的皮膚炎癥中的補體和巨噬細胞
已知的關鍵炎癥因素及其在皮膚老化中的作用。
（注：補充系統應為補體系統）
3.5 半乳糖醇積累引起NADPH 耗盡導致衰老：
大量的半乳糖醇會導致醛糖還原酶的激活，從而導致 NADPH 耗盡，并抑制谷胱甘肽還原酶的活性。此外，它還可以促進細胞氧化狀態的變化。
近期的研究表明，白藜蘆醇和熱量限制的聯合治療、柿子濃縮單寧、來自葡萄籽的原花青素、芹菜素（4,5,7-三羥基黃酮）、沒食子酸酯 (EGCG)/茶兒茶素、朝鮮薊植物提取物、源自黃鵝魚 ( Lophius litulon) 皮膚的海洋胃蛋白酶可溶性膠原蛋白 (PSC)、從波狀巴非蟲中提取的低分子量肽 (LMWP)、脂肪干細胞 (ADSCs) 和富勒烯醇（作為抗氧化劑）、人胚胎干細胞衍生的外泌體 (ESC-Exos)等，也許可以恢復由D-gal 誘發的各類皮膚老化特征。
[1]Bauyrzhan Umbayev, Sholpan Askarova, Aigul Almabayeva, et al. Galactose-Induced Skin Aging: The Role of Oxidative Stress.Oxid Med Cell Longev. 2020 Jun 17;2020:7145656.
[2]Ye Y., Jia R.-r., Tang L., Chen F. In Vivo Antioxidant and Anti-Skin-Aging Activities of Ethyl Acetate Extraction from Idesia polycarpa Defatted Fruit Residue in Aging Mice Induced by D-Galactose.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.2014;2014:12.
[3]Wang H., Wei S., Xue X., You Y., Ma Q. Adipose stem cells' antagonism in glycosylation of D-galactose-induced skin aging of nude mice and its skin recovery function.International Journal of Immunopathology and Pharmacology.2016;29(3):376–385.
[4]Meng C., Wu S., Xing D. Efficacy of low-power laser irradiation in the prevention of D-galactose induced senescence in human dermal fibroblasts.Conference Mechanisms for Low-Light Therapy VI, the Moscone Center; in Progress in Biomedical Optics and Imaging - Proceedings of SPIE; February 2011; San Francisco, California, United States. p. p. 15.
[5]Chen J., Li Y., Zhu Q., et al. Anti-skin-aging effect of epigallocatechin gallate by regulating epidermal growth factor receptor pathway on aging mouse model induced by d-galactose.Mechanisms of Ageing and Development.2017;164:1–7.
[6]Delwing-de Lima D., Hennrich S. B., Delwing-Dal Magro D., et al. The effect of d-galactose induced oxidative stress on in vitro redox homeostasis in rat plasma and erythrocytes.Biomedicine & Pharmacotherapy.2017;86:686–693.
[7]Zhuang Y., Lyga J. Inflammaging in skin and other tissues - the roles of complement system and macrophage.Inflammation & Allergy Drug Targets.2014;13(3):153–161.