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O-芐基-DL-絲氨酸既是一種重要的藥物中間體，也是合成多肽的重要中間體。O-芐基-DL-絲氨酸衍生物可作為拮抗劑用于心血管疾病、骨質(zhì)疏松和炎癥的治療，還可以預(yù)防和治療由細(xì)胞粘附異常而導(dǎo)致的腫瘤，尤其是不斷發(fā)展性腫瘤的轉(zhuǎn)移；另外，又可作為興奮劑，促進(jìn)損傷的器官與組織的再生、傷口的愈合等，具有廣泛的生物學(xué)功能。因此研究O-芐基-DL-絲氨酸的合成具有重要意義。O-芐基-DL-絲氨酸英文名稱：O-Benzyl-DL-Serine，CAS號(hào)：5445-44-3，分子式：C10H13NO3，分子量：195.215，密度：1.217g/cm3，沸點(diǎn)：359.1ºCat760mmHg，熔點(diǎn)：-227ºC(dec.)。
最初，O-芐基-DL-絲氨酸是通過(guò)溴化處理丙烯酸甲酯，并經(jīng)酰基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行外消旋拆分制得N-叔丁氧羰基-0-芐基-DL-絲氨酸，后經(jīng)酸水解制得。但是，該方法制備N-叔丁氧羰基-0-芐基-DL-絲氨酸的過(guò)程中，需要對(duì)N端進(jìn)行特殊的保護(hù)處理，所使用的酶較為昂貴，而且產(chǎn)品的制備和純化過(guò)程相當(dāng)繁瑣。后來(lái)，發(fā)展了一種芐化處理N-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸的方法制備N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸。他們用金屬鈉和液氨作為強(qiáng)堿，在-70℃下將N-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸處理后，再與芐溴在-50~-30℃下反應(yīng)1小時(shí)制得N-叔丁氧羰基-O-芐基-L-絲氨酸，收率為45％。相對(duì)于早期報(bào)道的酶處理方法來(lái)說(shuō)，這種芐化方法要經(jīng)濟(jì)得多，但由于反應(yīng)所需溫度太低，該方法不適合工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸。目前，工業(yè)上普遍采用的方法是將N-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸在N，N-二甲基甲酰胺溶液中用NaH處理后，再與芐溴在0℃下發(fā)生反應(yīng)制備N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸，收率為54％。該方法用NaH代替作為堿，反應(yīng)可在更溫和的條件下進(jìn)行[1]。但是，原料NaH和反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的氫氣存在很大的安全風(fēng)險(xiǎn)。其合成反應(yīng)式如下圖：
圖1 O-芐基-DL-絲氨酸合成反應(yīng)式
105g絲氨酸溶解于100mL的NaOH溶液，順序加入200mL四氫呋喃和250g二碳酸二叔丁酯，控制pH值為8-9，反應(yīng)12h后，用乙酸乙酯萃取2次，每次500mL；再用HCI酸化水相至pH值為1-2，乙酸乙酯萃取產(chǎn)品3次，每次500mL；合并酯層，用飽和鹽水洗滌2次，每次200m1。用無(wú)水硫酸鈉干燥12h，過(guò)濾，濃縮結(jié)晶，40-50℃烘干。
將20．5gN-叔丁氧羰基-DL-絲氨酸溶于200mL四氫呋喃中，加入27．59叔戊醇鈉，室溫?cái)嚢?0分鐘用冰水浴將反應(yīng)體系冷卻到0℃，滴加20g芐溴，并不斷攪拌．撤去冰浴，室溫繼續(xù)攪拌30rain，隨后，向反應(yīng)體系加300mL去離子水，用石油醚萃取3次，每次加石油醚300mL；把水層酸化至pH=2，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)品2次，每次加乙酸乙酯200mL；再用200mL飽和食鹽水分兩次洗滌酯層；最后用100g無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾、濃縮、結(jié)晶、烘干，得到白色結(jié)晶狀產(chǎn)品15．7g，產(chǎn)率為53％。
3g N-叔丁氧羰基-O-芐基-DL-絲氨酸溶解于115ml10％Na2C03中，冷卻到．4～0℃，11．2g Fmoc-CI溶解于35．0ml丙酮滴加到體系中，滴加完畢，冰浴攪拌30min，然后室溫?cái)嚢?．0h。用薄層色譜監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)完畢，倒入400ml水中，乙醚萃取兩次，冷卻并用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH2左右，析出大量白色固體，用50ml乙酸乙酯萃取三次，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用石油醚析出，得到O-芐基-DL-絲氨酸。
[1] Effenberger, Franz; Zoller, Gerhard Tetrahedron, 1988 , vol. 44, # 17 p. 5573 - 5582