24686-78-0 / 1-苯酰基-4-哌啶酮的制備和應用

背景及概述^[1]

1-苯酰基-4-哌啶酮是一種有機中間體，可由1-苯酰基-4-哌啶酮和苯甲氧羰酰琥珀酰亞胺通過一步反應制備得到。1-苯酰基-4-哌啶酮可用于制備高哌嗪。高哌嗪及其衍生物是重要的醫藥中間體和精細化工原料，應用范圍廣泛。

高哌嗪作為醫藥中間體，可用以合成高哌嗪鹽酸鹽、賽克利嗪、卡馬西平、喹諾酮和氯環嗪等藥物。西藥以高哌嗪為原料修飾的喹啉及異喹啉衍生物、喹諾酮衍生物、噻唑烷羥酸酰胺衍生物等藥物，或用于合成的噠嗪胺、含硝酰基的芐胺衍生物、水溶性唑類等的藥物，對治療心血管疾病、間質性漿細胞肺炎特別是對AIDS患者的間質性漿細胞肺炎、哮喘、中樞神經系統病癥包括抑郁癥和焦慮癥等表現出良好的療效。如1-(5-異喹啉磺酰基)高哌嗪鹽酸鹽，別名Fasudil，HA1077可以有效治療慢性心絞病、白癜風、抑郁癥、焦慮癥、腦血管痙攣及腦血管痙攣引起的大腦局部缺血等癥狀。據ARMIGER H等人的報道用高哌嗪代替哌嗪來合成賽克利嗪、高氯環嗪等藥物后抗組胺劑活性明顯增強。Ziegler等對藥物活性與結構的相關性研究表明，高哌嗪基團的存在使相關藥物的活性顯著提高，因而對高哌嗪系列化合物的研究愈來愈受到重視。

高哌嗪由于分子中氨基上氫可被取代，可作為精細化工原料，廣泛應用于抗氧劑、發泡劑、化妝品乳化劑、含能材料等；由高哌嗪生產的硝基化合物，幾乎全部應用于含能材料的研究。(1)表面活性劑：高哌嗪分子中氨基上氫原子被長鏈烷基或者烷氧基取代的衍生物，可用作潤濕劑、乳化劑、清潔劑、著色劑；高哌嗪及其衍生物由于含有染色角蛋白纖維可用作氧化著色劑，具有鮮明的色彩和高的牢固度性質，在染色中起重要的作用，特別是人類頭發的染色；(2)合成樹脂生產：含高哌嗪單體的聚合物具有許多獨特的性能，如可提高產品的熔點并改善其溶解性。含有此種聚合物的樹脂和合成纖維應用于多種特殊的領域中；(3)變色材料：含有氮雜冠醚結構單元的吲哚螺苯并吡喃則是一類新型的有機光致變色化合物，其在紫外光和可見光條件下能可逆地發生異構化，同時，冠醚部分選擇性地絡合特定的金屬離子以后，在黑暗中也可以誘發其異構化。它們在功能上將是一類新型的光信息接受體，可用于光信息材料等。

制備^[1]

將4-哌啶酮鹽酸鹽水合物(7.68千克)與碳酸鉀(20.7千克)，0℃下，加入水(50升)，攪拌均勻后，加入二氯甲烷(40升)，再滴加入苯甲氧羰酰琥珀酰亞胺(12.4千克)的二氯甲烷(80升)溶液，室溫反應兩小時。反應液分液，水層用二氯甲烷萃取(2×15升)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到11.5千克無色油狀的1-苯酰基-4-哌啶酮。

應用^[2-3]

1-苯酰基-4-哌啶酮制備高哌嗪的方法如下：

步驟1、制備1-芐氧羰基-4-哌啶酮肟

將1-苯酰基-4-哌啶酮(7.2千克)用約乙醇(40升)溶解，加入碳酸鉀(6.4千克)水(20升)溶液，0℃下滴入鹽酸羥胺(2.57千克)水(20升)溶液，室溫攪拌3小時。減壓濃縮乙醇，加入乙酸乙酯萃取，(4×15升)，合并有機相，干燥、濃縮得到白色固體1-芐氧羰基-4-哌啶酮肟。

步驟2、制備1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪

將步驟1制得的1-芐氧羰基-4-哌啶酮肟(4.2千克)與對甲苯璜酰氯(3.55千克)用50升丙酮溶解，0℃下緩慢滴加氫氧化鈉水溶液(7.4升，2.5當量)，65℃下反應3小時。減壓濃縮丙酮，加入水20升，用乙酸乙酯萃取(4×15升)，合并有機層，干燥、濃縮，得到白色固體1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪。

步驟3、制備1-苯甲氧羰基高哌嗪

將步驟2制得的1-苯甲氧羰基-5-羰基高哌嗪(3.15千克)與硼氫化鈉(1.2千克)用50升四氫呋喃溶解、分散，于0℃下緩慢滴加入100升四氫呋喃溶解的碘(3.54千克)溶液，3小時滴畢，待溶液中棕色褪去，呈乳白色時，置于72℃下回流反應24小時。冷卻反應體系，置于0℃下，攪拌下小心加入甲醇(20升)至反應液變澄清，濃縮干溶劑，加入1mol鹽酸200升使得反應液pH小于2，室溫攪拌4小時。乙酸乙酯萃取(2×20升)，水層，用KOH調堿至pH大于13，用二氯甲烷萃取(5×100升)，合并有機相，干燥、濃縮。得到淡黃色固體1-苯甲氧羰基高哌嗪。

步驟4、制備高哌嗪，參照文獻(GREENE T.W.所著《PROTECTIVEGROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS》，華東理工大學有機教研組翻譯，華東理工大學出版社2004年10月第一版第7章494-653頁)

將步驟3制得的1-苯甲氧羰基高哌嗪(1.23千克)加入10升水，0℃下小心加入濃鹽酸(10升)，待放熱穩定后，回流反應2小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(2×3升)，水相用10M氫氧化鈉調節pH＝10，乙酸乙酯萃取(5×3升)，有機相合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，減壓蒸餾得高哌嗪375克，收率75％。熔點：43.4～44.1℃，沸點：166.8～167.7℃，含量：99.3％。產物的檢測參數如下：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.71-2.66(m，8H，NCH2)，1.99(bs，2H，NH)，1.52(m，2H，CH2)ppm；13C-NMR(50MHz，CDCl3)：δ51.4，47.8，33.3ppm。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201010002330.6 高哌嗪及其衍生物的制備方法