118427-29-5 / 4-異丙基苯肼鹽酸鹽的制備和應用

背景及概述^[1]

4-異丙基苯肼鹽酸鹽是一種有機中間體，可由4-異丙基苯胺為原料，通過重氮化反應制備得到。

制備^[1]

量取1.37mL(0.02mol)4-異丙基苯胺，滴入50mL濃鹽酸，在冰浴下攪拌10min。緩慢滴加2mol/L的亞硝酸鈉水溶液7.5mL(0.15mol)。溶液變為紅褐色，冰浴反應1h。在原反應容器中直接滴加1mol/L的氯化亞錫的濃鹽酸溶液30mL，冰浴攪拌3h。析出大量固體，過濾，水洗，自然風干，不進行進一步提純，得淡棕色粉末狀4-異丙基苯肼鹽酸鹽1.72g，產率 92.2％。

應用^[1]

4-異丙基苯肼鹽酸鹽可用于制備化合物1-(4-異丙基苯基)-5-(4-異丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸，該化合物可作為BH3、p53TAD的α-螺旋模擬物，能夠同時靶向性和高親和力的抑制Bcl-2家族蛋白、p53/MDM2蛋白相互作用。制備方法如下：

稱取2.83g(0.024mol)草酸二甲酯，2.92g叔丁醇鉀(0.026mol)溶于100mL分子篩 除過水的四氫呋喃中，氮氣保護下冰浴反應20min。再取3.56g(0.02mol)4-異丙氧基苯乙 酮，溶于20mL四氫呋喃，冰浴下緩慢滴加入原反應容器中，冰浴下攪拌反應6h。析出大量黃 色固體，抽濾，將所得固體用250mL水溶解，用1mol/L的鹽酸調整pH＝2，析出淡黃色固體，抽 濾，烘干。得淡黃色粉末狀4-(4-異丙氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯4.13g，產率78.2％。

稱取132mg(0.5mmol)4-(4-異丙氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸甲酯，131mg (0.7mmol)4-異丙基苯肼鹽酸鹽加入25ml的圓底燒瓶中，加入15mL甲醇，在60-65℃下回流 反應3h。溶劑蒸干，粗產品用硅膠柱分離，流動相為石油醚：乙酸乙酯(4:1)，得白色固體1- (4-異丙基苯基)-5-(4-異丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯94.4mg，產率49.9％.

稱取94.4mg(0.25mmol)1-苯基-5-(4-乙氧基苯基)吡唑-3-羧酸甲酯，50mg氫氧化 鈉(1.25mmol)加入25mL圓底燒瓶中，加入15mL甲醇，在60-65℃下反應回流2小時。冷卻到室 溫，將反應溶液倒入100mL水中，用1mol/L鹽酸調節pH＝2，析出白色固體，過濾，烘干，得白色粉末1-(4-異丙基苯基)-5-(4-異丙氧基苯基)吡唑-3-羧酸。

產品產量88.2mg,產率為96.9％；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.205(s,1H),7.603(m, 2H),7.548(t,2H),7.312(d,2H),7.171(s,1H),7.051(t,2H),4.120(m,1H),2.872(m,1H), 1.328(t,6H),1.205(d,6H).TOF MS(EI+):C19H18N2O2,found 364.2.

參考文獻

[1] CN201510477395.9 一類1,5-二苯基吡唑-3-羧酸類化合物及其應用