103-90-2 / 必理通的作用機(jī)制及臨床特點

背景及概述^[1]

4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈又叫4?甲氧基?3?(三氟甲基)芐腈，可用于制備中間體N′?羥基?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亞胺酰胺。N′?羥基?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亞胺酰胺可用于制備G蛋白?偶聯(lián)受體S1P1的激動劑。

應(yīng)用^[1]

4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲腈制備中間體N′?羥基?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亞胺酰胺的方法如下：

將4?甲氧基?3?(三氟甲基)芐腈(AA1，24.88g，0.124mol)和吡啶鹽酸鹽(29.04g，0.251mol)的混合物攪拌并且在約200℃加熱約40分鐘。將該混合物冷卻至室溫，然后加入水，并且將所得沉淀過濾并干燥，獲得了21.1g4?羥基?3?(三氟甲基)芐腈(AA2)，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。收率：91％.

在約0℃向4?羥基?3?(三氟甲基)芐腈(AA2，9.9g，53mmol)和PPh₃(23.6g，90mmol)在THF(250mL)內(nèi)的攪拌著的混合物中加入DIAD(17.7mL，90mmol)，將該混合物在約0℃攪拌約10分鐘，然后加入在THF(20mL)中的(R)?(?)?3?羥基四氫呋喃(5g，56.7mmol)。將該混合物在室溫于氮氣氛下攪拌過夜。真空除去溶劑，并通過快速色譜純化殘余物(EA/石油醚＝10?20％)，獲得了(R)?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)芐腈(AA5，8.8g，65％收率)，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。

在約0℃，將19mL(96mmol)偶氮二甲酸二異丙酯加到4?羥基?3?(三氟甲基)芐腈(AA2，11g，59mmol)和三苯基膦(25.3g，96mmol)在THF(250mL)內(nèi)的混合物中。將該混合物在約0℃攪拌約10分鐘。加入在THF(20mL)中的(S)?(+)?3?羥基四氫呋喃(5g，56.7mmol)。將該混合物在室溫于氮氣下攪拌過夜。真空除去溶劑，并通過快速色譜純化殘余物(乙酸乙酯/石油醚＝10?20％)，獲得了(S)?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)芐腈(AA3，9.2g，收率：63％)，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。

將(R)?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)芐腈(AA5，8.6g，33mmol)在乙醇(80mL)中的溶液用50％羥基胺水溶液(8.1mL)處理。將該混合物攪拌，并且在約60℃加熱約18小時。真空除去溶劑，并通過快速色譜純化殘余物(甲醇/氯仿＝5?15％)，獲得了(R)?N′?羥基?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亞胺酰胺(AA6，5.4g，收率：56％)LC/MS Rt＝2.48分鐘，m/z290.0(M+H)⁺；¹HNMR(400MHz，DMSO?d6)δ9.64(s，1H)，7.89(m，2H)，7.27(d，1H)，5.91(s，2H)，5.24(m，1H)，3.95(dd，1H)，3.79(ddd，3H)，2.24(dtd，1H)，1.98(td，1H).

將(S)?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)芐腈(AA3，9g，35mmol)在乙醇(80mL)中的溶液用50％羥基胺水溶液(8.5mL)處理。將該混合物攪拌，并且在約60℃加熱過夜。真空除去溶劑，并通過快速色譜純化殘余物(甲醇/氯仿＝5-15％)，獲得了(S)?N′?羥基?4?(四氫呋喃?3?基氧基)?3?(三氟甲基)苯甲亞胺酰胺(AA4，5.6g，收率：55％)，其不用進(jìn)一步純化而直接使用。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201080063380.3新的噁二唑化合物