405-06-1 / 3-氟-4-甲基苯甲醚的應用

背景及概述

3-氟-4-甲基苯甲醚為醚類有機物，可用于有機合成。

制備^[1]

將5-甲氧基-2-甲基苯胺（5.0g; 36mmol），HCl（7.6mL，12M溶液; 91mmol）和H₂O（11mL）的混合物在60℃下加熱15分鐘直至溶清。 將反應冷卻至0℃并逐滴加入NaNO₂水溶液（2.5g; 36mmol）（內部溫度= 7℃）。 將反應在0℃下攪拌30分鐘，并小心地加入0℃的HBF₄溶液（5.3mL的48％溶液; 40mmol）。將反應在0℃下攪拌20分鐘，過濾得到的棕色固體，用冰水（3×10mL）和H₂O（2×10mL）洗滌。 將固體在高真空下干燥20小時，然后加熱（加熱槍）直至BF₃（白煙）的釋放停止。將得到的棕色油狀物在EtOAc和H₂O之間分配。 將有機相干燥（Na₂SO₄），真空濃縮并通過Kugelrohr蒸餾得到3-氟-4-甲基苯甲醚（1.6g; 31％），為無色油狀物。

應用 ^[2]

Salvi等人報道了可用于制備一種二芳基膦配體L10b，反應式如下所示：

第1步

在500mL三頸圓底燒瓶中，將三氯化鋁（38g，285mmol）和苯（8mL，89mmol）在CH₂Cl₂（60mL）中的懸浮液冷卻至0℃。逐滴加入環己基溴（35mL，285mmol）。將反應物攪拌2小時，緩慢升溫至室溫（如果反應在室溫下攪拌更長時間，則產物的產率急劇下降）。然后小心地用50mL冰淬滅反應混合物，并用200mL乙醚稀釋。分離各層，醚層用50mL水和50mL鹽水洗滌兩次。然后將有機層用MgSO ₄干燥，過濾并濃縮。將得到的無色油狀混合物通過二氧化硅塞過濾，得到1,3,5-三環己基苯，GC表明純度為80％，并將其原樣用于下一步驟。產量24g，84％。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：6.87（s，3H），2.53-2.38（m，3H），1.92-1.77（m，15H），1.72（d，J = 12.4Hz，4H），1.48-1.29 （m，14H），1.29-1.17（m，4H）ppm-由于雜質，積分略微偏離。 ¹³ C NMR（101MHz，CDCl₃）δ：148.0,123.13,45.0,34.5,27.2,26.5ppm。

第2步

將含有1,3,5-三環己基苯（19.5g，60mmol）的粗混合物在氬氣下溶于20mL CHCl₃中并冷卻至0℃，然后在15℃下緩慢加入溴（3mL，60mmol）。分鐘。將溶液溫熱至室溫，攪拌至完全（通過GC測定通常小于2小時）。將反應混合物用50mL二氯甲烷稀釋，并將所得溶液用水洗滌。用二氯甲烷（兩次）萃取水層，合并有機層，依次用50mL 10％NaOH和鹽水洗滌，然后用MgSO₄干燥，過濾，濃縮，得到黃色固體。然后將固體用乙酸乙酯研磨，過濾收集得到的白色固體，并在真空下干燥。 2,4,6-三環己基溴苯（L8a），產量14g，58％。熔點160-165℃。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：6.95（s，2H），3.08（tt，J = 11.5,3.0Hz，2H），2.48-2.45（s，1H），1.98-1.69（m，15H），1.55 - 1.17（m，15H）ppm。¹³ C NMR（101MHz，CDCl₃）δ：147.1,146.5,124.2,123.6,44.7,44.3,34.7,33.8,27.2,26.6,26.4 ppm。

第3步

2-碘-2'，4'，6'-三環己基-3-甲氧基-6-甲基聯苯（L10b）的合成：

裝有磁力攪拌棒的烘箱干燥的500mL三頸圓底燒瓶中裝有鎂屑（1.17g，48.0mmol）和2,4,6-三環己基溴苯（16.0g，40.0mmol），并配有回流冷凝器，玻璃塞和橡膠隔膜。用氬氣吹掃燒瓶，然后通過注射器加入THF（60mL）。將反應混合物加熱至回流，然后通過注射器小心地加入1,2-二溴甲烷（40μL）。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時，然后將其冷卻至室溫。將裝有磁力攪拌棒并裝有橡膠隔膜的單獨烘箱干燥的2L圓底燒瓶用氬氣吹掃，然后THF（200mL）和2-氟-4-甲氧基-1-甲基苯（2.8g，按照報道的方案合成的20.0mmol）通過注射器加入。

將反應混合物冷卻至-78℃并在40分鐘內以逐滴的方式加入n-BuLi（2.5M的己烷溶液，8.1mL，20.2mmol）。將溶液在-78℃下攪拌1小時，然后在30分鐘內通過套管加入在第一反應容器中制備的格氏試劑，并將反應混合物在-78℃下攪拌1小時（含有格氏試劑的容器必須保持在45℃，同時插管以避免試劑沉淀）。然后將反應混合物緩慢溫熱至室溫，再攪拌12小時。然后將反應混合物冷卻至0℃并在15分鐘內通過注射器加入碘的THF溶液（1M，40mL，40.0mmol），將得到的暗紅色溶液溫熱至室溫并攪拌1小時通過旋轉蒸發器除去溶劑，得到黃色固體，將其溶于CH₂Cl₂中，依次用飽和亞硫酸鈉溶液（新鮮制備）和鹽水洗滌。然后將有機層用MgSO₄干燥，過濾，并通過旋轉蒸發器除去溶劑，得到黃色固體。將粗物質干燥加載到硅膠上，并通過快速色譜法（硅膠，0-20％乙酸乙酯的己烷溶液）純化。

除了所需產物外，還可以回收和再利用2,4,6-三環己基碘苯??。獲得所需產物。產量9.2g，80％，白色結晶固體。熔點200-202°C。 ¹H NMR（400MHz，CDCl₃）δ：7.18（d，J = 8.3Hz，1H），7.02（s，2H），6.74（d，J = 8.3Hz，1H），3.93（s，3H），2.59- 2.49（m，1H），1.99（s，2H），1.95（s，3H），1.94-1.90（m，2H），1.89-1.85（m，3H），1.81-1.73（m，1H），1.72- 1.54（m，9H），

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2001021602, 29 Mar 2001

[2] From Organic Letters, 14(1), 170-173; 2012