6146-52-7 / 5-硝基吲哚可用于制備扎魯司特中間體

背景及概述^[1]

5-硝基吲哚是一種醫藥中間體，可由甲苯為原料，先硝化制備對硝基甲苯，然后關環得到。有文獻報道5-硝基吲哚可用于制備扎魯司特中間體。

制備^[2]

在反應瓶中加入15mL濃硝酸，緩慢滴加20mL的濃硫酸，搖勻，冷去至室溫，再加入10g甲 基苯，5g溴單質，升溫至50℃，反應1小時，底部出現黃色沉淀，析出，干燥得到8.5g2- 甲基-5-硝基苯備用。在三口反應瓶中加入8.5g2-甲基-5-硝基苯，10.9g原甲酸三乙酯， 7.9g草酸，混合溶解，滴加20mL2mol/L的氫氧化鈉溶液，加熱至120℃回流4小時,回流結 束，在冰鹽水中冷卻至20℃。加入80mL80％的乙醇溶液，用稀硫酸調節pH為8-9，放入冰 箱過夜，過濾固體，用蒸餾水清洗，干燥，與石油醚重結晶，得到7.8g5-硝基吲哚備用。

用于制備扎魯司特中間體^[1]

扎魯司特(Zafirlukast)化學名為[3-[[2-甲氧基-4-[[[(2-甲基苯基)磺酰基]胺基]羰基]苯基]甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-基]氨基甲酸環戊酯。扎魯司特是英國阿斯利康(AstraZeneca)公司開發的用于哮喘治療的新一代白三烯拮抗劑。1996年首次在愛爾蘭上市，臨床主治輕中度哮喘。目前扎魯司特的市場價格比較昂貴，制備工藝也相對比較復雜，主要體現在扎魯司特的中間體的合成工藝，化合物C為(3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸甲酯、3-甲氧基-4-(1-甲基-5-硝基吲哚-3-基甲基)苯甲酸叔丁酯)。

a.在三口反應瓶中加入含有化合物A 5-硝基吲哚(16.2g，0.1mol)的四氫呋喃(150ml)，緩慢加入NaH(0.11mol)待氣泡消失后室溫反應1h，加入碘甲烷(0.1mol)在20℃反應1h，TLC測定原料消失后經后處理得到淡黃固體化合物B 17.3g，HPLC測定其純度98.5％，精收率96.8％；

b.在三口反應瓶中加入含有化合物B(8.9g，純度98.5％，0.05mol)的二氯甲烷DCM，控制體系溫度0℃下攪拌1h，在無水、無氧、氮氣氣氛保護下緩慢滴加催化劑M二乙基溴化鋁(0.05mol)，滴畢25℃下反應8h，5-10次分批加入化合物N 4-溴甲基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.05mol)，滴畢35℃下反應3h，TLC測定原料消失后經后處理得到淡黃色固體化合物C14.9g，HPLC測定其純度98.1％，收率82.6％。

參考文獻

[1] CN201711382277.5一種扎魯司特中間體的合成方法

[2] [中國發明] CN201410632525.7 一種合成5-硝基吲哚乙酸的方法