47931-85-1 / 鮭降鈣素的說明書

背景及概述^[1][2]

鮭降鈣素在治療骨質疏松領域有著舉足輕重的地位。而且鮭降鈣素活性高，臨床使用濃度低，在微克級，其液體制劑生產中，均勻性矛盾比較突出，實現所述鮭降鈣素制劑的均勻性對于其生產有比較突出的實際意義。

1991年3月，瑞士諾華公司的鮭降鈣素獲得了美國FDA的批準，以商品名Miacalcin上市。該品的效用高于人降鈣素20倍，抑制破骨細胞的活性較天然降鈣素強50倍；多年的臨床應用表明，該品治療婦女停經后的骨質疏松療效較好，不良反應輕。1994年，瑞士諾華公司的“密鈣息”在我國獲得注冊，其他在我國獲得注冊的鮭降鈣素還有意大利Lisapharma公司、丹麥Peptech(Europe)公司的產品。

鮭降鈣素(Salcalcitonin)是由32個氨基酸組成的多肽類物質，是一類具有高度活性的降鈣素。它是顯著地降低高周轉性骨病的骨鈣丟失，諸如骨質疏松癥、變形性骨病(Paget氏病)、痛性神經營養不良癥(Sudeck氏病)和惡性骨質溶解癥，它對停經后骨質疏松癥的軀干骨作用比四肢骨更顯著和對高周轉性骨病更顯著。它能抑制破骨細胞活性，同時刺激成骨細胞形成和活性。

鮭降鈣素也能抑制溶骨作用，從而使病理性長高的血鈣濃度降低以及通過減少腎小管再吸收而增加尿鈣、磷和血鈉的排泄；然而血清鈣不會降至正常范圍以下。降鈣素抑制胃和胰腺的分泌活動，但并不影響胃腸蠕動。臨床試驗證明本品對某些痛性骨病的病人具有止痛作用。所有的降鈣素結構上相似，具有單鏈、排列不同的32個氨基酸。氨基酸的排列順序取決于物種。鮭降鈣素對它的受體結合部位具有很高的親和力(它的受體結合部位在中樞神經系統的某些區域也已經被證明)，具有十分良好的臨床效果并且比合成的哺乳類(包括人)的降鈣素，作用持續的時間更長。

目前，鮭降鈣素臨床上已經在使用的劑型有注射劑、鼻用噴霧劑、皮下埋植劑。其中，注射劑有50單位(8.3微克/ml)、100單位(16.7微克/ml)、噴鼻劑有0.2毫克/ml、0.33毫克/ml，藥液濃度低，而且由于鮭降鈣素的非特異性吸附，引起鮭降鈣素液體制劑生產過程中，藥液均勻性、產品含量均勻度的矛盾相當突出。這對臨床使用也帶來相當風險，濃度高的會引起副反應，濃度低了影響療效。

鮭降鈣素

應用^[3]

鮭降鈣素能夠抑制破骨細胞的活性；抑制骨鹽溶解，阻止骨內鈣釋出；改善骨密度，有效緩解疼痛癥狀；降低骨折的危險性和降低血鈣。因此臨床上主要用于治療老年骨質疏松癥，絕經后骨質疏松癥，骨折移癌癥高鈣血癥。

不良反應

鮭降鈣素的不良反應主要有休克、皮疹、惡心、嘔吐、腹瀉、心悸、頭痛、眩暈、耳鳴等，個別可導致心動過速，而引起心絞痛的報道少見。劉娟報道了一例鮭降鈣素致心絞痛發作。建議臨床應用此藥物時，首次注射劑量最好減半，門診患者用藥后不要急于離開，觀察一段時間，一旦發現異常，應及時予以處理。本藥有引起休克的可能，故對有過敏史的患者，應詳細問診，注意觀察，若出現癥狀，應停藥并給予適當處置。臨床試驗表明:鮭降鈣素噴鼻劑與鮭降鈣素注射劑一樣能明顯緩解骨質疏松相關的疼痛，抑制體內的破骨活動，前者不良反應的發生率明顯低于注射劑，并有良好的順應性。

純化^[2]

1.在鮭降鈣素氧化液中加入少許乙腈超聲至液體澄清，用孔徑為0.45um濾膜過濾后備用。

2.純化

純化條件：色譜柱為C8反相硅膠柱，直徑和長度為：5cm×25cm，流動相：A相：體積百分比0.1%甲酸水溶液；B相：體積百分比0.1%甲酸乙腈溶液。流速：60-80mL/min。檢測波長：205nm。梯度：B%：體積濃度梯度10-50%，30-50min。進樣量為2.5-4g。

純化過程：用體積濃度10%的B相平衡色譜柱，上樣量為0.5-1.5L樣品溶液。線性梯度洗脫收集目標峰，將收集好的肽溶液放置備用。

3．轉鹽

用體積濃度60%以上的去離子水沖洗C18反相硅膠柱至流出液為中性，以體積百分比0.3%醋酸鹽水溶液和色譜純乙腈溶液平衡色譜柱，上樣已收集好的目標峰溶液。線性梯度洗脫：10-30min，體積濃度梯度90-95%的醋酸鹽水溶液；30-90min，體積濃度梯度30-90%的乙腈溶液，收集全部的目標峰。

4．將收集的溶液進行減壓濃縮至1g/50mL，濃縮溫度不超過37℃,然后冷凍干燥得純度大于99.0%的鮭降鈣素，收率32.3%。

主要參考資料

[1]楊惠光, 唐天駟, 李忠澤, & 姚勤紅. (2008). 鮭魚降鈣素治療老年骨質疏松癥的臨床研究. 中國骨質疏松雜志, 14(10), 751-753.

[2] 鄔紅, 楊拯, 咼金海, 邱有波, 張曉, & 陳兵. (2011). 鮭魚降鈣素聯合基礎藥物治療老年骨質疏松療效的匯總分析. 中國老年學雜志, 31(2), 217-219.

[3] 杜瑞琴, 詹志偉, 胡肇衡, 鄭紀紅, 唐小穗, & 王麗, et al. (2005). 鮭魚降鈣素(考克)治療骨質疏松性骨痛的療效評價. 中國新藥雜志, 14(10), 1221-1224.