155497-10-2 / (1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯的制備方法

背景及概述^[1]

(1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯是一種吡咯烷胺類化合物。吡咯烷胺類化合物是一類重要的醫藥中間體，尤其是3-氨甲基吡咯烷(化合物1)在很多藥物分子中有很廣泛的應用。例如抗組胺藥物甲吡吩嗪，喹諾酮類殺菌藥物和具有抗HIV活性的藥物結構中都含有這個中間體。

制備^[1]

步驟1、甲基?1?苯甲基?5?羰基吡咯烷?3?羧酸酯(8)的制備

在一個1L的三頸圓底燒瓶內加入衣康酸二甲酯(158.15g，1mol)和芐胺(107.15g，1mol)，油浴升溫至90°攪拌反應。TLC監測反應完成后停止反應。冷卻至室溫，旋干，加入二氯甲烷500mL，稀鹽酸100mL，震蕩分層，分出有機層，加入飽和碳酸氫鈉溶液，震蕩分層，分出有機層，飽和氯化鈉溶液洗一遍，無水硫酸鈉干燥，旋干，用乙酸乙酯和石油醚重結晶得到200g產品，收率86％。

步驟2、(1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲醇(9)的制備

在一個1L的三口圓底燒瓶內加入四氫鋁鋰(40g，1.07mol)，冰浴下加入四氫呋喃1.2L，再加人化合物(8)(100g，0.43mol)，撤去冰浴，油浴升溫至66°反應，TLC監測反應結束。冷卻到室溫，加入10％NaOH溶液，抽濾，濾液旋干，加入水200mL，碳酸鈉固體調PH至9?10，二氯甲烷萃取產物，飽和氯化鈉洗有機層，無水硫酸鈉干燥，旋干得到80g產品，收率97％。

步驟3、甲磺酸(1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲酯(10)的制備

在一個1L的單口燒瓶內，加入化合物(9)(75g，0.39mol)，三乙胺(47mL，59mol)，甲磺酰氯(36mL，0.47mol)，四氫呋喃375mL，室溫反應，TLC監測反應結束。加入飽和碳酸氫鈉溶液，使水相PH為7?8，乙酸乙酯萃取產物，用水洗有機層，飽和氯化鈉洗有機層，無水硫酸鈉干燥，旋干得到90g產品，收率86％。

步驟4、N?((1?苯甲基吡咯烷?3?基)甲基)?N?甲酰基甲酰胺的制備(11)

在500mL三口圓底燒瓶中，加入化合物(10)(53g，0.196mol)，DMF200mL，二甲酰氨基鈉(24g，0.254mol)，油浴升溫至80°反應，TLC監測反應結束。

加入水1L，用乙酸乙酯萃取產物，分出有機層，飽和氯化鈉溶液洗有機層，無水硫酸鈉干燥，旋干得到44.4g產品，收率92.7％。

步驟5、1?芐基?3?氨甲基吡咯烷(6)的制備

在裝有化合物(11)反應瓶內，加入乙醇330mL，濃鹽酸(38.7mL，0.464mol)，TLC監測反應結束，旋干，得到34g產品，收率99.1％。

步驟6、(1-芐基吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(12)的制備

在500mL圓底燒瓶內加入化合物(6)(40g，0.152mol)，甲醇150mL，三乙胺(44mL，0.32mol)，二碳酸二叔丁酯(36.5g，0.167mol)，室溫攪拌，TLC監測反應結束，用鹽酸調PH至1?2，加入乙醚，振蕩分層，棄去有機相，水相用氫氧化鈉固體調PH至9?10，加入乙酸乙酯萃取產物，合并有機層，然后飽和食鹽水洗乙酸乙酯層，無水硫酸鈉干燥，旋干得到粗品后用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得到20g產品，收率50％。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201010163408.2N-取代的3-氨甲基吡咯烷的制備方法