779353-01-4 / (2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇的制備

背景及概述^[1]

(2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇有作為細胞周期蛋白依賴激酶抑制劑(CDK抑制劑)的活性，可用于治療該靶點相關疾病。

制備^[1]

1）3-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮的制備

向配備溫度計、回流冷凝器和機械攪拌器的250ml三頸燒瓶內裝入3-氨基-4-乙基吡唑草酸鹽(10g，50毫摩爾)、丙二酸二甲酯(10ml，88毫摩爾)、甲醇(80ml)和甲醇鈉(50ml，245毫摩爾，25％在甲醇中)。將批料回流加熱16小時，然后冷卻至室溫。將硅藻土(Celite)(5g)和水(60ml)加入批料內，攪拌10分鐘。將批料過濾以除去固體殘留物。將濾液用HCl水溶液(10ml)調節pH至pH～3以完成沉淀。將沉淀物(化合物″E″)過濾，用水(40ml)洗滌。將濕餅在箱溫保持45℃-55℃的真空烘箱中干燥18小時，得到固體產物(84.3％，7.5g)。C8H9N3O3，Mp：200-205℃；¹HNMR/DMSO-d6：1.05(t，3H)，2.23(q，2H)，3.26(bs，1H)，3.89(bs，1H)，7.61(s，1H)，11.50(bs，1H)。

2）5，7-二氯代-3-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶的制備

向配備惰性氣體入口、回流冷凝器和機械攪拌裝置且裝有83升乙腈的3-頸燒瓶內裝入按照步驟1描述制備的3-乙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮(E)(11.0kg，61.5摩爾)、N，N-二甲基苯胺(8.0L，63摩爾)和POCl3(7kg，430摩爾)。攪拌混合物并使其回流，在回流條件下維持15小時。對反應混合物定期取樣以監測存在的化合物″E″的量。完成轉化后，使溶液冷卻至15℃。向冷卻的反應混合物內加入已被冷卻至低于20℃的溫度的水。將產物過濾，用已被冷卻至20℃溫度的4等份乙腈-水(1∶3)洗滌，接著用10×水洗滌。將濕餅在維持40℃的真空烘箱中干燥至少15小時，得到化合物″F″(86.7％)；¹HNMR(CDCl₃)：1.32(t，3H)，2.81(q，2H)，6.92(s，1H)，8.10(s，1H)mp：90-95℃。

3）5-氯代-3-乙基-N-[(1-氧-吡啶基)甲基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7(4H，6H)-二酮-7-胺的制備

向配備溫度計、回流冷凝器和機械攪拌器的3升三頸燒瓶內裝入試樣：步驟2制備的二氯化物化合物″F′(150g，0.69摩爾)、磷酸三鉀一水合物(338.0g，1.47摩爾)、N-氧化-吡啶-3-基-甲基胺的二鹽酸鹽、化合物F1a(142.5g，0.72摩爾)、水(1500ml)和乙腈(300ml)。使批料回流加熱6小時。在回流期結束時，用2小時使批料冷卻至室溫，然后在室溫靜置4小時。將所得沉淀物過濾，用水(600ml)洗滌。將濕餅放回裝有水(1500ml)和乙腈(300ml)的燒瓶內，加熱回流。再保持回流6小時。在第二次回流期結束時，用2小時使反應混合物冷卻至室溫，讓其在室溫下靜置4小時。將所得沉淀物過濾，用水(600ml)洗滌。將濕餅用50℃通風爐干燥18小時，得到第一種胺加合物″G″(179g，84.9％).mp：187-189C；¹HNMR/CDCl₃中，1.26(t，3H)，2.73(q，2H)，4.60(d，2H)，5.87(s，1H)，6.83(bs，1H)，7.33(t，1H)，7.70(d，1H)，7.84(s，1H)，8.58(d，1H)，8.64(d，1H)。

4）1-[3-乙基-7-[(1-氧-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-2(s)-哌啶乙醇的制備

向配備機械攪拌器和回流冷凝器的三頸燒瓶內裝入步驟3制備的第一種胺加合物，化合物″G″，(7kg，23摩爾)、氨基-醇化合物G1a(5.6kg，43.3摩爾)、碳酸鈉(3.5kg，33.0摩爾)、110ml水和1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(11L)。將反應混合物加熱至150℃4天。層析提示反應完成(90-95％底物消耗)之后，使反應混合物冷卻至室溫，加入水猝滅。然后用乙酸乙酯提取混合物。在大氣壓下將批料通過水共沸物蒸餾干燥，濃縮至約28L體積。加入THF，將溶液加熱回流直至所有固體溶解。將乙酸乙酯和三乙胺加入熱溶液內。使批料冷卻至環境溫度，然后攪拌，使溫度在20℃-25℃保持12小時。將固體過濾收集，先用乙酸乙酯洗滌，然后用水洗滌，在濾器中真空干燥24小時，使溫度保持在40℃-50℃，得到4.9kg、51.3％式II化合物(2S)-1-[3-乙基-7-[[(1-氧代-3-吡啶基)甲基]氨基]吡唑并[1,5-A]嘧啶-5-基]-2-哌啶乙醇。DSC，168.6℃；比旋光度(10mg/ml在MeOH中，20℃)，-117.8°；¹HNMR(400MHz，DMSO)：8.31ppm(1H，s)，8.11-8.13ppm(1H，td，J＝5.7Hz，J＝1.4Hz)，7.97ppm(1H，t，J＝6.7Hz)，7.68ppm(1H，s)，7.41ppm(1H，s)，7.37-7.43ppm(1H，dd)，5.55ppm(1H，s)，4.85ppm(1H，t，J＝5.4Hz)，4.49-4.59ppm(3H，m)，4.24-4.28ppm(1H，寬)，3.27-3.46ppm(2H，m)，2.76-2.83ppm(1H，t，J＝13.0Hz)，2.45-2.50ppm(2H，q，J＝7.5Hz)，1.72-1,79(1H，m)，1.54-1.68ppm(6H，m)，1.30-1.34ppm(1H，m)，1.16ppm(3H，t，J＝7.5Hz)

參考文獻

[1]CN101627041-合成(3－烷基－5－哌啶－1－基－3,3A－二氫－吡唑并[1,5－A]嘧啶－7－基)－氨基衍生物和中間體的方法和中間體