351-04-2 / 2-氯-4-氟乙酰苯胺的制備

背景及概述^[1][2]

隨著氟化學合成技術的進步及其作用機理的深入研究，發現了含氟農藥具有用量少、選擇性強、低殘留、易降解、對環境友好等優點，使其成為國內外新型農業開發領域的熱點之一。目前全球1300多個農藥原藥中，含氟農藥就占到了20％以上。而在含氟農藥中除草劑約占45％、殺蟲劑占33％、殺菌劑約占15％、其他占7％，含氟除草劑是近年來開發最多的，在近10年里開發出的除草劑含氟化合物占50％，而除草劑作為農藥的發展方向，可以看出含氟農藥已經成為世界農藥工業發展的重點。含氟農藥的深入開發，大大推動了含氟農藥中間體的開發與應用，使得含氟農藥及中間體行業得到了快速的發展。

2-氯-4-氟乙酰苯胺是一種含氟農藥的關鍵中間體，可以用于合成高效、無毒、低殘留的新型含氟農藥，該類新型農藥可廣泛應用于水稻、蔬菜、水果、甘蔗、玉米等農作物害蟲及蟑螂、白蟻等農業害蟲的防治，能夠有效防除對農藥具有抗性的害蟲，是甲胺磷等高毒農藥最佳的替代產品，對人畜比較安全，在多種害蟲同時發生時，可實現醫藥多治，取得較好的防治效果。

2-氯-4-氟乙酰苯胺

制備^[2]

經檢索，目前國內外在專利、非專利文獻上報道的2-氯-4-氟乙酰苯胺的制備方法較少，主要有以對氟苯胺為原料經氯化、乙酰化的制備方法和以2-氯乙酰苯胺為原料經氟化的制備方法。當前有文獻報道的制備方法主要如下：

1、以對氟苯胺為原料經乙酰化、氯化得產品

該工藝以對氟苯胺為起始原料，經醋酸酐或乙酰氯乙酰化為對氟乙酰苯胺后，再經過Br2氯化，由亞硫酸鈉或其他還原劑還原后，經過濾、洗滌、重結晶后，即可得到目標產物2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。該工藝方案具有原料易得、工藝科學、操作簡單，成本較低，且可以獲得高收率、高純度的2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)。

2、以對氟苯胺為原料經氯化、乙酰化得產品

該方法為歐洲專利報道的合成方法，由對氟苯胺直接氯化得到2-氯-4-氟苯胺(BFA)，再采用乙酰氯酰化，制得2-氯-4-氟乙酰苯胺(BFA)，產率49％，這種方法的缺陷是首先需要得到含量相對較高的2-氯-4-氟苯胺(BFA)，而采用直接氯化對氟苯胺時，其選擇性較差，由于氨基的存在，使得直接氯化時生成的主要產物為2,6-二氯-4-氟苯胺(BFA)，該工藝方法不符合產業化生產的要求。

3、以對氟乙酰苯胺為原料經氯化得產品

該方法最早于1962年經MichaelJ.S開發，以對氟乙酰苯胺為原料，冰醋酸為反應溶劑，將Br2的醋酸溶液滴加到反應體系中，在60℃反應1小時，過濾后由乙醇水溶液重結晶，收率為94％。該方法具有工藝簡單，收率高的優點，但由于反應過程中生成的HBr不能繼續參與反應，從而使得氯原子經濟性較差，而且廢水處理壓力較大。

方法一：

步驟一、在的反應釜一中，先真空進料加入二氯乙烷作為溶劑；

步驟二、經計量罐A加入定量的對氟苯胺，加完后開啟攪拌裝置，使得對氟苯胺均勻混合在二氯乙烷中；

步驟三、向計量罐B中送入定量的醋酸酐，并開啟滴加裝置，向反應釜一中滴加醋酸酐，反應放熱；

步驟四、當醋酸酐與對氟苯胺的乙酰化反應完全后，往反應釜一夾套中通冷卻水，攪拌并在半小時內冷卻降溫；

步驟五、向計量罐C中送入經計量的Br2，開啟滴加裝置，向反應釜一中滴加Br2，氯化反應開始，保溫25—30℃；

步驟六、待Br2全部滴加完成后，將反應釜一中的物料轉移到反應釜二中，反應釜一重新進行步驟一至五，后續反應在反應釜二中進行；

步驟七、向與反應釜二連接的計量罐D中送入定量的過氧化氫，開啟攪拌的狀態下向反應釜二中滴加，滴加完全后，攪拌3小時；

步驟八、向與反應釜二連接的計量罐E中送入定量的預先配制好的亞硫酸鈉溶液，對反應釜二中氧化氯化反應后的合成液中的氧化性物質進行還原；

步驟九、將反應釜二中的反應產物和合成母液轉移至離心機中，進行離心過濾后，用定量二氯乙烷洗滌濾餅；

步驟十、將經洗滌后的濾餅加入反應釜中，加入定量的二氯乙烷進行重結晶提純后離心過濾，即可得到高純度的2-氯-4-氟乙酰苯胺。

方法二：

在2000L的反應釜內，投入對氟苯胺355kg（3.2kmol），攪拌滴加乙酐333kg（3.3kmol），反應放熱升溫到105～110℃時，控制滴加速度，在該溫度范圍內1.5小時滴完，保溫1小時。取樣中控，原料對氟苯胺＜0.5%，酰化反應結束，緩慢減壓蒸出乙酸（至-0.09Mpa無蒸出）。得到含量大于97wt%的副產乙酸。

在上述反應釜中趁熱投入氯苯800kg，然后冷卻至40～45℃投入氫氯酸（濃度為48wt%）648kg（3.8kmol），攪拌半小時后降溫至35～40℃開始滴加雙氧水（濃度為30wt%）544kg（4.8kmol），反應放熱，控制滴加速度使反應溫度在40～45℃，滴完后在該溫度下保溫3小時。取樣中控，中間體酰化物＜0.5%，否則補加雙氧水直到合格，此時2,6-二氯-4-氟乙酰苯胺＜0.1%。

降溫，在35℃以下滴加含40kg亞硫酸鈉的160kg水溶液，冷凍降溫到-5～5℃抽濾，用160kg冰氯苯淋洗得到粗品。

將粗品加入濃度為80wt%的甲醇水溶液溶清后，用濃度為30wt%的氫氧化鈉水溶液調節pH為7～8，冷卻至0℃結晶抽濾，少量溶劑洗滌，濾餅60℃干燥得632kg白色結晶成品，收率為85.2%，純度為99.8%（HPLC）。

主要參考資料

[1]尹麗華, & 姚路路. (2015). 2-溴4-氟乙酰苯胺的合成工藝研究綜述. 化工管理(6), 171-172.

[2]李曉旭. (2009). 幾種重要含氟中間體的合成研究. (Doctoral dissertation, 天津大學).

[3]鄔瑞斌, & 陸濤. (2007). 羅美昔布的合成研究. 藥學進展, 31(12), 573-575.