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434-13-9 / 石膽酸的藥理作用及其應用

背景[3]

石膽酸是一種次級膽汁酸,別名又叫膽石酸、3Α-羥膽烷酸、石膽酸、3Α-烷酸、石酸、3-羥基膽基酸、石膽甾酸,存在于高等脊椎動物膽汁中。 其分子結構中既含有親水基團,又含有疏水基團,故膽汁酸的立體構型具有親水性和疏水性兩個性質,因此使膽汁酸具有很強的界面活性。經查閱文獻發現石膽酸具有較多的藥理活性,如:抑制腫瘤生長、選擇性殺死乳腺癌癌細胞、選擇性抑制哺乳類DNA聚合酶的活性等。

產生機理[3]

膽汁的成分復雜,包括無機成分(水、鈉、鉀、鈣和碳酸氫鹽等)和有機成分(膽汁酸、膽色素、脂肪酸、膽固醇、卵磷脂和少量蛋白質等)。膽汁酸(bile acid)是膽汁的重要組成成分,在脂肪代謝中扮演主要的角色。人體中常見的膽汁酸有七種:膽酸(cholic acid)、鵝脫氧膽酸 (chenodeoxycholic acid)、甘氨膽酸 (glycocholic acid)、牛黃膽酸(taurocholate acid)、石膽酸(litho chalic acid)、脫氧膽酸(deoxycholic acid)和熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid)。

膽汁酸從結構上劃分,可分為兩大類:一類為游離型膽汁酸,包括膽酸(cholic acid)、脫氧膽酸(deoxycholic acid)、鵝脫氧膽酸(chenodeoxycholic acid)、和石膽酸(litho chalic acid);另一類為結合型膽汁酸,是由以上游離膽汁酸結合甘氨酸或牛磺酸而 形 成 , 主要包括甘氨膽酸 (glycocholic acid) 、 甘氨鵝脫氧膽酸(glycochenodeoxycholate acid )、牛磺膽酸 (taurocholate acid) 及牛鵝脫氧膽酸(taurochenodeoxycholate acid)等。

藥物作用[1][2]

經研究發現石膽酸可以殺傷膠質瘤細胞,對正常神經細胞無害,具體作用原理:低濃度的石膽酸(LCA)可以使 BE(2)-m17 和 SK-n-MCIXC 細胞對過氧化氫誘發的細胞衰亡變得敏感,一定濃度的 LCA 使人神經元細胞的原始培養物對此類型的細胞死亡具有了一定的抵御能力。 LCA 不僅可以通過觸發線粒體外膜透化作用和引發劑CASPASE-9 的 活 化 所 驅 動 的 內 在 衰 亡 細 胞 死 亡 的 路 徑 實 現 對 BE(2)-m17 和SK-n-MCIXC 細胞的殺滅,還可以通過涉及引發劑 CASPASE-8 活化作用的細胞衰亡的外在路徑來實現。 這些內在和外在的腫瘤細胞衰亡路途徑我們可以用細胞凋亡級聯反應進行解讀。

以酶病理組織化學方法結合膽汁生化分析 ,研究了石膽酸(LCA )誘發豚鼠膽囊炎和膽結石的形成過程,肝膽系統內源性β-葡萄糖苷酸酶(β-GCD) ?酸性粘多糖及多種膽汁成分的變化? 結果表明,LC A 能造成肝損傷,引起豚鼠增生性膽囊炎病變;肝和膽囊中內源性β-GCD活性明顯升高;膽汁β-GCD含量顯著升高,且與UCB /TB比值顯著正相關?

應用[4][5]

利用石膽酸合成石膽酸腺苷

腺苷衍生物是由天然腺苷經過化學方法對糖基取代或修飾的一類化合物,具有抗癌、抗病毒、抗腫瘤,鎮靜、催眠等生理活性。 甾體化合物石膽酸是一種次級膽汁酸,具有抑制腫瘤生長,殺死癌細胞等生理活性。以石膽酸為原料,來合成具有生物活性的小分子抑制劑石膽酸腺苷,其合成路線如圖所示:

石膽酸的藥理作用及其應用

石膽酸的藥理作用及其應用

妊娠期肝內膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中、晚期特有的并發癥,臨床上以皮膚瘙癢、高血清轉氨酶、高膽汁酸為表現的可逆性膽汁淤積并于產后迅速消失為特征。ICP可引起母體不適,但最重要的是給胎兒帶來危害,易發生早產、急性胎兒窘迫、低出生體重兒,甚至胎兒猝死等…。造成胎兒不良結局的病因及機制目前尚未明確,但普遍認為高濃度膽汁酸的毒性作用是導致圍生兒并發癥的原因之一,且將總膽汁酸(TBA)濃度作為最常用的ICP診斷及治療后監測指標。Lucangioli等最近報道,阿根廷ICP孕婦膽汁酸譜中石膽酸(LCA)升高水平較其他膽酸顯著,故LcA對ICP的診斷及病情監測更有意義。

參考文獻

[1] MIZUSHINA Y, KASAI N, MIURA K, et al. Structural relationship lithocholic acid derivatives building to the N -terminal 8 - kDa Domain of DNA polymerase beta [ J].Biochemistry,2004, 43(33):10669 - 10677.

[2] GOLDBERG A A,BEACH A,DAVIES G F,et al. lithocholic bileacid selectively kills neuroblastoma cells,while sparing normal neuronal cells[J]. Oncotarget,2011,2(10):761 -782.

[3] 徐蒙蒙,胡越高,陳峰等. 石膽酸腺苷的合成研究[ J]. 山東化工,2018(47):1-6.

[4] Kioi M, Vogel H, Schultz G, Hoffman RM, Harsh GR, Brown JM. Inhibition of vasculogenesis, but not angiogenesis, prevents the recurrence of glioblastoma after irradiation in mice[J]. Journal of Clinical Investigation. 2010;120(3):694-705.

[5] De Castro Ribeiro M, Barbosa Coutinho LM, Hilbig A. The role of apoptosis, cell proliferation index, bcl-2, and p53 in glioblastoma prognosis[J]. Arquivos de Neuro-Psiquiatria. 2004;62(2 A):262-270.

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