3222-47-7 / 6-甲基煙酸的合成方法

概述^[1]

依他昔布(etoricoxib，MK-663)是美國默克公司開發的高選擇性環氧合酶-2抑制劑，用于治療類風濕性關節炎、骨關節炎、術后牙痛、慢性腰背痛、急性痛風和原發性痛經等。6-甲基煙酸為類白色晶體，是合成依他昔布的重要中間體。

合成方法^[2]

6-甲基煙酸的合成

5-乙基-2-甲基吡啶((11.5g, 0.1 mol)和水(1L)加至2L單口瓶中，攪拌下分次加入高錳酸鉀(45g，0.3mol):首次約加入25%、待紫色消失后(約2~3h)再加入約15%，以后每1.5h加入同等量，直至加完，此期間始終控制內溫低于25 ℃。加畢室溫攪拌反應過夜。過濾，濾餅用水(0.5L)洗滌，合并濾液和洗液,減壓濃縮，剩余物(約150ml)I6molL鹽酸調至pH 3。用乙酸乙酯(120ml × 3)萃取,有機相用水洗至中性后再用飽和食鹽水洗，減壓濃縮至干，得到白色固體3(11.5g，88%)，mp > 200℃。

6-甲基煙酸甲酯的合成

用6-甲基煙酸(11.5g，84mmol)、甲醇(69ml，1.75mol)和濃硫酸(0.32ml，5.9mmol)投料，制得淺黃色液體6-甲基煙酸甲酯(10.5g, 83%）。1HMNR(CDC1)6: 2.60(3H,s，- CH3)，3.90(3H，s,- COOCH3)，7.2(1H, d, J=8Hz, Py-5H)，8.1 (1H, dd,J=8、2Hz, Py-2H)，9.0(1H,d,J=2Hz, Py-2H)。以5-乙基-2-甲基吡啶計收率73%。

參考資料

[1]沈金芳,徐彬.新環氧合酶-2抑制劑etoricoxib[J].世界臨床藥物,2004, 25(3):182-186.

[2]丁洪, 吳芳, 張志榮. 6-甲基吡啶-3-甲醛的合成[J]. 中國醫藥工業雜志, 2005, 36(005):266-267.