9004-06-2 / 彈性酶的藥性與應(yīng)用

背景及概述^[1]

彈性酶是含有絲氨酸的蛋白酶，它存在于所有動物的胰臟中。在人的主動脈、皮膚、血小板和白血球中也存在彈性酶活力的物質(zhì)，除此之外，某些微生物和植物也具有彈性酶活力物質(zhì)。彈性酶最引人注目特性是溶解彈性蛋白，開始人們就認(rèn)為彈性酶不是單一酶，其含有彈性水解，粘糖水解和脂水解作用的三種酶的混合物，它分別稱為彈性蛋白酶，彈性粘多糖酶和彈性脂蛋白酶。這種粗彈性酶能分解彈性纖維是由于彈性粘多糖酶作用于彈性蛋白鏈間的粘多糖，彈性脂蛋白酶作用于彈性蛋白鏈間脂質(zhì)，促進(jìn)彈性蛋自酶分解彈性蛋白。

藥性與應(yīng)用^[2]

從動物胰腺中提取的一種酶，能溶解彈性蛋白而得名，由240個氨基酸組成。能阻止主動脈、冠狀動脈內(nèi)粥樣斑塊的形成，增強心肌抗缺氧能力，保護(hù)缺血心肌，增加冠脈流量，促進(jìn)肝糖原積累，防止脂肪肝的形成。尚可阻止膽固醇合成和使其轉(zhuǎn)化為膽酸而被排泄，以及顯著分解乳糜微粒，促使脂質(zhì)從血中清除而不沉積于動脈管壁。彈性酶最引人注目的性質(zhì)是溶解彈性蛋白。它在血管彈性纖維代謝中起重要作用。彈性酶能生理性地調(diào)節(jié)代謝障礙的動脈管壁的脂質(zhì)成份，改善血液和動脈壁的脂質(zhì)代謝。近年來國外對彈性酶在脂質(zhì)代謝，動脈硬化，糖尿病以及腎、肺、肝等疾病進(jìn)行藥理和臨床研究，現(xiàn)介紹如下：

1）彈性酶對動脈硬化作用的研究

彈性酶具有抗動脈硬化作用。近來人們認(rèn)為彈性酶對變性彈性蛋白有選擇性作用，可以防止脂質(zhì)和鈣向動脈壁沉淀，改善血清脂質(zhì)及脂蛋白代謝異常，長谷川，龜谷等，老松等。對動脈硬化癥高脂血患者每日給以10，00EL單位彈性酶，可降低血清中三甘油脂。對高血壓患者給以彈性酶，經(jīng)4~/12周服藥，可下降血清中磷脂含量。彈性酶能改善脂質(zhì)代謝，可使脂蛋白脂酶活性亢進(jìn)。

2）彈性酶對糖尿病腎病的研究

動脈硬化病變和高血壓癥、糖尿病、高脂血癥有關(guān)。其中糖尿病和脂質(zhì)異常關(guān)系密切。糖尿病，特別是伴有腎組織病變，患者腎球基底膜發(fā)生肥厚，而腎球基底膜肥厚是腎臟病的初期病變。彈性酶可以有意義地抑制腎球體基底膜肥大，防止糖尿病腎臟的病變。曾用彈性酶對自發(fā)性糖尿病鼠類的腎球體基底膜肥厚的抑制作用進(jìn)行研究。彈性酶每日用藥量為5g/kg(彈性酶活力34ou/mg)實驗結(jié)果認(rèn)為給藥組鼠類的腎球體基底膜厚度為1917入，對照組為2610入，二組有明顯差異，這說明彈性酶對腎球基底膜肥厚有抑制作用，可作為治療糖尿病性血管障害的藥物。用電子顯微鏡進(jìn)行觀察研究，認(rèn)為彈性酶抑制動物腎系球體基底膜的肥厚是由于彈性酶分解基底膜樣物質(zhì)。

3）彈性酶對肝病的研究

彈性酶可以抑制CCI造成鼠類`隆醫(yī)肝障害而引起的肝纖維化，同時還能降低脂肪肝的總脂量，抑制脂肪肝的發(fā)展。對患脂肪肝的大鼠進(jìn)行彈性酶試驗，這些動物用藥前都患脂肪肝，血清中堿性磷酸酶，膽鹼脂酶均為高值，肝中脂肪含量增加，門靜脈周圍肝小葉構(gòu)造有中等程度脂肪沉著，經(jīng)彈性酶給藥(5mg/kg/日)，可使肝功能正常，經(jīng)組織學(xué)檢查，認(rèn)為彈性酶可使肝中脂肪沉著得到改善，表示它有抗脂肪肝作用。用彈性酶和潑尼松合并使用，治療藥物性肝障害患者。這種治療可改善患者。

藥代動力學(xué)^[2]

服藥后12h達(dá)峰值。t1/2為19.4h。

臨床應(yīng)用^[2]

彈性酶臨床用于高脂血癥，對Ⅱ、Ⅳ型高脂血癥效果較好，但總降血脂效果稍差于非諾貝特。防止或延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。治療脂肪肝，減少脂肪在肝內(nèi)的沉積。作為高血壓、糖尿病伴隨高脂血癥的輔助治療。

用法用量^[2]

口服；30～60mg，3次/d；如效果不顯著可增加至600～1200mg，3次/d。肌內(nèi)注射：15mg，1次/d。

注意與禁忌^[2]

偶有瘙癢、胃部不適、食欲不振等。瘙癢可暫時停藥；胃部不適不影響治療。本品為酶制劑，在胃酸環(huán)境下不穩(wěn)定，應(yīng)采用腸溶制劑。密封，干燥陰涼處保存。

藥物相互作用^[2]

與其他強效降脂藥合用，可提高降脂療效。

規(guī)格^[2]

腸溶片劑或膠丸：10mg；注射劑：15mg。

制備^[1]

1）彈性酶的提取：采用了乙醇沉淀和丙酮沉淀兩種提取彈性酶的方法。結(jié)果表明，丙酮沉淀沉淀后，所得到的粗酶粉重量及活性均高于乙醇法。將發(fā)酵液離心棄菌體，將上清液用預(yù)冷丙酮進(jìn)行沉淀，離心收集沉淀物、脫水、真空干燥，可得到2萬ug的彈性酶粗酶。

2）彈性蛋白酶的純化：實驗比較離子交換樹脂和離子交換纖維素層析法兩種純化方法，結(jié)果見表6。由表6比較可見由于D弱酸陽離子交換樹脂為大孔樹脂，對彈性酶有特異的吸附能力，提得酶粉活力也較高，已達(dá)到藥典關(guān)于豬胰彈性酶粉項下的酶活性要求，可以用于粉針或口服制劑生產(chǎn)，且樹脂較之層析法，價格低，再生方便，壽命長。酶產(chǎn)量也較高，更適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] 彈性酶研究的進(jìn)展

[2] 新全實用藥物手冊

[3] 枯草桿菌產(chǎn)彈性酶及提純工藝研究