28416-82-2 / 氟米松酸的制備與應用

背景及概述^[1]

丙酸氟替卡松是英國葛蘭素史公司克推出市場的產品，以丙酸氟替卡松為主要活性成份的藥品主要有：輔舒良、輔舒酮、克廷膚，分別被用于治療敏性鼻炎、哮喘以及皮炎等。丙酸氟替卡松具有高親和力、高特異性和高內在活性、起效快、不良反應少的特點，在世界范圍內廣泛使用。目前，國內丙酸氟替卡松的高端制劑全部為進口品種，國內生產的品種為要為乳膏，而在氣霧劑、粉霧劑、鼻噴劑和霧化吸入用混懸液等高端制劑方面全部依賴進口。氟米松酸為丙酸氟替卡松合成中間體，也是其雜質。

結構

制備^[1]

氟米松酸制備如下：

取1.0L的三口反應瓶，加入30.0g氟米松和165mL四氫呋喃，攪拌溶解，稱25.0g高碘酸加入225mL水溶解，將高碘酸溶液緩慢加入到反應瓶中，加樣完成后，控溫0～20℃反應2h；反應完成后，向反應液中加入225mL純化水，控溫至0～20℃，進行攪拌析晶40min、抽濾、濾餅用90mL水淋洗、抽濾、濾餅40℃干燥，得到28.72g類白色固體，即氟米松酸，收率99.12％，純度98％。其中，所述高碘酸濃度(質量分數)為10％。

應用^[1]

氟米松酸可合成雜質EP-ZB：

取250mL三口反應瓶，加入2.01g氟米松酸和25mL丙酮，控溫10～20℃，加入1.24gN，N-二甲基硫代甲酰氯、1.55mL三乙胺和碘化鈉水溶液，加樣完成后，升溫至20～30℃進行反應3.5h；反應完畢后，加入2mL二甲基乙酰胺和50mL純化水，降溫至0～5℃析晶0.5h、過濾、濾餅用15mL水洗滌、過濾、濾餅30℃真空干燥，得到1.85g黃色固體；對所述黃色固體進行硅膠柱純化、洗脫、收集目標組分，減壓蒸干，得到1.22g黃色固體，即雜質EP-ZB，收率50％，純度96.561％。

主要參考資料

[1] CN201910452912.5丙酸氟替卡松雜質的合成方法