108612-54-0 / 4-N-叔丁氧羰基-4-N-甲基氨基哌啶的制備方法

背景及概述^[1]

4-N-叔丁氧羰基-4-N-甲基氨基哌啶是一種有機中間體，可由1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮為原料通過四步反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

步驟1、1-(芐氧基羰基)哌啶-4-酮

于0℃，向4N HCl/MeOH溶液(100mL)中加入1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-酮(10g，50.22mmol)，所得混合物在室溫攪拌過夜。減壓濃縮混合物，得到粗的哌啶-4-酮鹽酸鹽(6.78g，100％)，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。于0℃向哌啶-4-酮鹽酸鹽(6.78g，50.22mmol)和K2CO3(102g，130.57mmol)在1，4-二烷(60mL)和水(60mL)中的溶液中滴加氯甲酸芐基酯(9.39g，55.24mmol)。添加后，反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時，此時TLC分析顯示反應(yīng)完成。然后反應(yīng)混合物減壓濃縮，剩余物用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有機層經(jīng)干燥(Na2SO4)，并蒸發(fā)得到1-(芐氧基羰基)哌啶-4-酮(11.7g，99％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.30-7.382(m，5H)，5.170(s，2H)，3.79-3.81(m，3H)，2.45(s，2H)。

步驟2、1-(芐氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶

向1-(芐氧基羰基)哌啶-4-酮(4g，17.16mmol)、甲胺鹽酸鹽(1.95g， 18.88mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(5.09g，24.02mmol)在DCE(46mL)中的懸浮液中加入HOAc(0.8mL，12.7mmol)，室溫攪拌所得混合物過夜。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液(50mL)處理，用CH2Cl2(3×40mL)萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，真空濃縮，得到粗的1-(芐氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶(4g，100％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31-7.35(m，5H)，5.12(s，2H)，4.13(s，2H)，3.72(s，3H)，2.86(t，J＝10Hz，1H)，2.56-2.63(m，1H)，2.48(s，3H)，2.12(s，3H)，1.91(s，1H)，1.22-1.39(m，2H)。

步驟3、1-(芐氧基羰基)-4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶

向1-(芐氧基羰基)-4-甲基氨基哌啶(0.5g，2.01mmol)和焦碳酸二-叔丁基酯(483.39mg，2.21mmol)在無水CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入NEt3(611.25mg，6.04mmol)，混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其通過柱色譜法純化，得到1-(芐氧基羰基)-4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(0.7g，51％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.25-7.30(m，5H)，5.05(s，2H)，2.63(s，3H)，1.56(s，9H)，1.48(s，9H)。

步驟4、4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶

向1-(芐氧基羰基)-4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(0.35g，1mmol)在無水MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd(OH)2(14.11mg，0.1mmol)，所得混合物在H2氛圍下室溫攪拌2小時。在TLC顯示起始物料消耗掉后，通過硅膠過濾溶劑，真空除去濾液溶劑，得到粗的4-(N-甲基-叔丁氧基羰基氨基)哌啶(0.2g，60％)，其不經(jīng)進一步純化用于下一步：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.08(d，J＝12.4Hz，2H)，2.67(s，3H)，2.65(t，J＝14.2Hz，2H)，1.82(s，2H)，1.50-1.57(m，3H)，1.39(s，9H)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN200880126496.X 聯(lián)-吡啶基吡啶酮作為黑色素濃縮激素受體1拮抗劑