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【背景及概述】[1][2]
前列腺素(prostaglandins，簡稱PGs)是一類具有廣泛生理活性的重要內源性產 物。PGs最早由美國學者Von Eluer于1930年發現并命名，1962年，Bergstorm提取出兩種PG 純品(PGFl和PGF2。)，并確定其化學結構。1969年Willis首次提出PGs是體內的一種炎癥介 質。隨后PGs的各種生理活性、藥理活性受到深入研究。它存在于幾乎所有哺乳動物的組織 中，在生殖系統、消化系統、呼吸系統和心血管系統中發揮著重要作用，參與體溫調節、炎癥 反應、青光眼、妊娠、高血壓、潰瘍及哮喘等生理病理過程。PGs的結構特征如下：具有一個五 元脂環及兩個側鏈，上側鏈7個碳、下側鏈8個碳。目前工業生產主要采用Corey內酯及其衍 生物為原料的合成方法，其特點在于節約成本，也具有一定工業應用前景。
地諾前列素(INN)，簡稱為PGF2α，它在醫學上的用途是作為天然的前列腺素用于 引產和墮胎藥。通常是由哺乳動物子宮受刺激而產生的，其作用于黃體導致黃體退化，形成 了纖維化的卵巢白體。PGF2α的運動是根據黃體模受體0的數目而進行。該PGF2α亞型8-異前 列腺素F2α被發現在子宮內膜異位癥患者有顯著的增加，因而是一種與子宮內膜異位相關 的氧化應激潛在因子。在20世紀70年代，以Corey為代表的化學家們完成了PGs的人工化學全合成工作。 隨后世界各國研究者們也紛紛投入對前列素的合成研究中，但進展緩慢。在最近十幾年里， 對前列腺素類化合物的化學合成研究有了較大的突破。有關合成PGs及其類似物的報道大 量涌現，其中尤以金屬催化的不對稱合成方法最為突出。
目前化學合成地諾前列素的方法主要是以左旋科里內酯為原料，經過九步反應制 備，總收率約在15％-20％。該工藝經過選擇性保護伯醇、仲醇及脫保護才得到 重要中間體-苯甲酰科里內酯，然后再經過系列化學反應，得到終產物。因此導致其缺點較多：步驟長，收率低，成本高；同時，中間體純化方法和雜質控制也是其難以實現工業化的壁壘。
【藥理作用】[3]
地諾前列素為合成的前列腺素F2α，可直接作用于子宮肌層，刺激妊娠子宮使子宮肌收縮，此種收縮與足月妊娠分娩時宮縮相似，足以導致流產。子宮對本品的反應隨著妊娠時間增長而逐漸增加，并可使子宮頸變軟和擴張。出現流產需時 20～24小時。
【藥代動力學[2]
羊膜腔內給藥后吸收并緩慢進入體循環，在羊水中半衰期為3～6小時，靜注時半衰期不足1分鐘。經肺和肝內通過酶降解而失活，代謝物主要從腎臟排泄，約5%從糞便排出。
【適應癥[3]
地諾前列素用于中期妊娠引產(16～20 周)，也適用于過期流產、胎死宮內或較明顯的先天性畸胎的引產；低濃度藥液靜滴可用于足月妊娠催產。
【規格】[3]
注射劑：2mg (附碳酸鈉1mg和滅菌生理鹽水 10ml)；1ml：5mg、4ml：20mg、8ml：40mg。
【用法用量】[3]
中期妊娠引產：羊膜腔內注射，一次注入量 40mg。羊膜腔外注射，每次 750μg，2～3小時1次，根據宮縮情況調整用量。足月妊娠催產：靜滴，將本品加入5%葡萄糖注射液，配成50μg/ml溶液，滴速每分鐘為2.5μg，總量為1 ～ 4mg。
【不良反應】[3]
常見惡心、嘔吐、腹瀉、發熱、低血壓，少見寒戰、頭痛、頭暈、注射部位紅斑、一過性白細胞升高及誘發哮喘等。
【注意事項】[3]
1. 3次妊娠以上經產婦、胎位不正、胎兒窘迫、宮縮過強、骨盆過狹、前置胎盤者禁用。
2. 心臟病，有剖宮產史、子宮肌瘤剔除術史，產前出血(包括胎盤早剝)、多胎妊娠、子宮過大(包括羊水過多)、嚴重妊娠高血壓綜合征者，青光眼或眼壓高者，有哮喘史者、癲癇患者慎用。
3. 引產時必須注意觀察宮縮情況，隨時調節用藥劑量，以防止強直性子宮肌收縮而引起子宮破裂。
【制備】[1]
一種簡便高效合成地諾前列素的方法，具體合成步驟如下：
S110：以DMN-AZADO為催化劑，將左旋科里內酯二醇選擇性氧化為含醛基的科里內 酯單醇-化合物I；
S120：以氫氧化鋰為催化劑，化合物I與2-氧代庚基膦酸二甲酯發生霍納爾－沃茲沃思－埃蒙斯反應，生成反式產物化合物II；
S130：以硼氫化鋅為還原劑，在DME溶劑中，以s-BINAP為手性誘導催化劑，手性還原共軛酮羰基至手性醇，隨后以路易斯酸三氟化硼乙醚溶液為催化劑將內酯還原為醇，得間體-化合物III；
S140：將S130所得中間體III選擇性氧化伯醇，得中間體-化合物IV；
S150：將化合物IV與上側鏈中間體BrPPh3(CH2)4COOH，加入NaHMDS，以HMPA為反應 溶劑離子捕獲劑，經過Witting反應，生成地諾前列素；
【主要參考資料】
[1] 鄭飛劍；張江平；趙歡；張立軍；王萍；陳思涵；賴育來；吳進泉.一種簡便高效合成地諾前列素的方法. CN201711421105.4，申請日2017-12-25
[2] 黃紫蓉, 杜明昆. 米非司酮配伍地諾前列素與配伍米索前列醇抗早孕的比較[J]. 上海醫科大學學報, 1995, 22(5): 375-378.
[3] 實用藥物手冊