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有機氟化合物，是有機化合物分子中與碳原子連接的氫被氟取代的一類元素有機化合物。分子中全部碳-氫鍵都轉化為碳 -氟鍵的化合物稱全氟有機化合物，部分取代的稱單氟或多氟有機化合物。含氟化合物具有較高的膜滲透性、抗代謝穩定性及與脂膜的親和力、熱穩定性和化學穩定性等特點，被廣泛應用于農藥中。含氟農藥的高選擇性高適性、高附加值、低成本、低毒、低殘留、對環境友好等優點，符合當代農藥發展的趨勢。近十年來，國際上新開發的化學農藥中含氟農藥占比40%左右，但我國生產的200多種農藥品種中含氟農藥僅占8%左右，且產量低、品種單一，與世界先進農藥的差距很大。氟化學品是人們開發的熱點，含氟農藥也是人們開發的關注點。5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺是一種具有較高應用價值的含氟芳香類有機化合物，是生產一些農藥的關鍵中間體。
我們以5-氯-2-硝基苯胺為原料，經碘代、乙酰化保護、三氟甲基化和脫乙酰化4步反應，以較高收率得到了5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺中間體。經過不斷摸索，三氟甲基化這一步收率可高達78%。5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺的合成主要包括：碘代、乙酰化保護、三氟甲基化和脫乙酰化4步反應[1]，合成路線如圖1所示。
圖1 5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺合成路線圖
在2L三口燒瓶中，將68.58g（270mmoL）碘單質和83.7g（270mmoL）硫酸銀溶解在1.5L無水乙醇溶液中，反應液攪拌冷卻到0～5℃。39.15g（270mmoL）5-氯-2-硝基苯胺快速加入到此反應液中，加入過程中反應溫度保持在0～5℃，隨后緩慢升至室溫，反應1h。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8）跟蹤原料消失，加水（250mL）淬滅，乙酸乙酯萃取（3×250mL）。有機相通過飽和的硫代硫酸鈉溶液（35.6%）洗滌（3×300mL），無水硫酸鈉干燥。除去溶劑，粗產品（大約80g）經柱層析純化（梯度洗脫程序：石油醚，石油醚∶乙酸乙酯＝3∶10），洗脫劑放置在常溫環境下，蒸發濃縮得到白色固體71.7g（產率98%）。
在2L的三口燒瓶中，將54.2g（200mmoL）5-氯-2-硝基-4-碘苯胺和55.3mL（400mmoL）三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中，反應液攪拌冷卻到0～5℃。17.1mL（240mmoL）乙酰氯緩慢滴加至化合物Ｃ的合成在2L的三口燒瓶中，將54.2g（200mmoL）化合物Ａ和55.3mL（400mmoL）三乙胺溶解在1.5L干燥的二氯甲烷溶液中，反應液攪拌冷卻到0～5℃。17.1mL（240mmoL）乙酰氯緩慢滴加至干燥，蒸發濃縮得到化合物Ｂ白色固體60.0g（收率96%）。在1L的三口燒瓶中，將5-氯-2-硝基-4-碘苯乙酰胺31.3g（100mmoL）、六甲基磷酰三胺89.5g（500mmoL）和碘化亞銅29.2g（150mmoL）溶解在0.6L干燥的二甲基甲酰胺溶液中，在室溫和氮氣保護下，氟磺酰基二氟乙酸甲酯63.6mL（500mmoL）緩慢滴加至反應液中。滴加完畢后，反應液溫度升至80℃，反應24h。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10）跟蹤原料消失，降至室溫后加入乙酸乙酯300mL，硅藻土過濾，水洗滌（3×300mL）。有機相通過飽和氯化鈉溶液洗滌（3×200mL），無水硫酸鈉干燥，粗產品經柱層析純化（梯度洗脫程序：石油醚，石油醚∶乙酸乙酯＝1∶8），洗脫劑放置在常溫環境下，蒸發濃縮得到淡黃色固體5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺20g（產率78%）。
在500mL三口燒瓶中，將5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙酰胺12.75g（50mmoL）溶解在200mL無水乙醇溶液中，室溫下加入6ｍｏL·L-1的鹽酸100mL（600mmoL），反應液加熱回流3h，隨后緩慢降至室溫。TLC（石油醚∶乙酸乙酯＝1∶7）跟蹤原料消失，反應液在低溫下蒸發濃縮得到棕色固體5-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯胺11.2g（產率90%）。
對第三步三氟甲基化的反應原料和添加劑的量等進行優化，并最終確定5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺第三步合成的反應條件。
由實驗結果可知，當六甲基磷酰三胺（HＭＰＡ）的量增加到500mmoL時，產物收率達到78%。六甲基磷酰三胺的量繼續增加，產物收率沒有明顯變化。碘化亞銅的量增加到150mmoL時，產物收率達到78%，碘化亞銅的量繼續增加，產物收率沒有明顯變化。因此添加劑的優化條件是：六甲基磷酰三胺（500mmoL），碘化亞銅（150mmoL）。三氟甲基化試劑的量對反應的影響由實驗結果可知，當氟磺酰基二氟乙酸甲酯的量增加到500mmoL時，產物收率達到78%。氟磺酰基二氟乙酸甲酯的量繼續增加，產物收率趨于穩定。因此三氟甲基化試劑的優化條件是：氟磺酰基二氟乙酸甲酯（500mmoL）。
以5-氯-2-硝基苯胺和單質碘為原料，通過碘代、乙酰化保護、三氟甲基化和脫乙酰化反應4步反應合成農藥中間體5-氯-2-硝基-4-（三氟甲基）苯胺，該方法具有以下突出特點：①原料廉價易得；②反應條件溫和易控；③反應體系簡單，中間體易于分離純化；④單步收率高，總收率中等，具有潛在的開發應用價值。
[1] JESCHKEP.The uniquerole of fluorine in the design of activeing redients for moderncorp protection.[J]