17086-28-1 / 強力霉素一水物的制備

背景及概述^[1]

強力霉素，常用的英文名為Doxycycline，系土霉素六位上的羥基人工脫氧而成，又稱強力霉素，脫氧土霉素，長效土霉素等。這種結構上的細微變化，卻使其藥理性能出現了許多意想不到的特征。本品脂溶度比四環素大5倍，比土霉素大50倍，抗菌譜同四環素，但作用比后者強2～10倍。對耐藥于四環素的金葡菌仍有效。臨床用途同四環素，主要用于呼吸道感染，如肺炎、支氣管炎和膽道感染等，口服吸收快而完全，分布于全身，腦脊液中濃度也較高。本藥抗菌作用強而半衰期長，所以計量小而間隔時間長，臨床上常用的是用其鹽酸鹽制成的注射液和口服制劑。

近年來大量的研究表明，利用現有技術得到的強力霉素注射劑、膠囊、片劑等常規制劑，在治療多種炎癥以及梅毒、淋病、抑制衣原體和支原體感染等常見病和多發病領域，均取得了很好的效果。據強力霉素注射劑的生產廠家的產品說明書介紹，強力霉素抗菌譜廣，除對常見的革蘭氏陽性球菌、陰性桿菌具有一定抗菌作用外，還對衣原體，立克次體，支原體和螺旋體等原蟲有抑制作用。

其中對金黃色葡萄球菌MIC＝0.28mg/l，肺炎球菌MIC＝0.16mg/l，大腸桿菌MIC＝1.50mg/l，多殺巴斯德菌MIC＝0.09mg/l，對耐藥金葡菌亦有效，MIC50為0.78μg/ml；對鐮狀瘧原蟲，強力霉素的EC50為14.727nmol/l，EC90為39.482nmol/l，EC99為70.179nmol/l；而濃度小于0.4μg/ml的強力霉素就可對牙周病原體發揮作用。近來的研究還發現除了良好的抑菌作用外，強力霉素還有抗逆轉錄作用，可抑制金屬蛋白酶，從而減少癌細胞明膠分解和癌細胞轉移。

但是，近年來隨著人們對藥物的脂溶性和水溶性的深入研究，發現脂溶性的藥物也有它們特定的藥效，因此現在涌現出一批客戶對強力霉素一水合物的需求，實際上在制備鹽酸強力霉素的過程中，產生的中間體α-6-脫氧土霉素堿就是強力霉素一水合物的粗品（純度只有約75%），但是對于如何提純或者說如何制備高純度（96%以上）的強力霉素一水物的研究相對較少。

制備^[1]

一種生產強力霉素一水合物的方法，步驟如下：

1）將100g氫化成鹽物（α-6-脫氧土霉素5-磺基水楊酸鹽粗品）加入到200mL、15℃的70%（v/v）的乙醇水溶液中，攪拌10min后，開始滴加氨水，當pH值達到5.8，停止滴加氨水，此時溫度為18℃，攪拌10min，至堿化物溶清，過濾，將濾液加熱至45℃，保溫30min，冷卻至25℃出料，離心分離，得第一次堿化物潮品65g。

2）取步驟1）的潮品60g，加入到180mL，60%（v/v）的乙醇水溶液中，加入10%的鹽酸調節pH至3.5，升溫至55℃，使得物料全部溶解，然后加入60g磺基水楊酸，攪拌10min，后降溫至25℃，二次成鹽物析出，離心分離，得到二次成鹽物潮品85g。

3）取步驟2）得到的潮品80g，加入到240mL、15℃的70%（v/v）的乙醇中，充分攪拌30min后，開始滴加氨水，控制滴加氨水的過程中，溫度不超過18℃，當pH值達到6.0，停止滴加氨水，氨水滴加完成后，溫度為6℃，攪拌10min，至堿化物溶清，過濾，將濾液加熱至45℃，保溫30min，冷卻至產品析出，降溫至15℃出料，離心分離，得第二次堿化物潮品50g。

4）將步驟3）的潮品通過真空干燥箱，在0.08MPa，70度下干燥，得到強力霉素一水合物成品42g，純度為98.8%。

主要參考資料

[1]CN201710237264.2一種生產強力霉素一水合物的方法