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2868-48-6 / 豬去氧膽酸甲酯的制備方法

背景及概述[1]

豬去氧膽酸,又名異去氧膽酸,化學名為3α,6α-二羥基-5β-膽烷酸,分子式為C24H40O4,分子量392.578,為白色或略帶微黃色粉末,味苦,微腥臭,略溶于甲醇、乙醇,丙酮中微溶,乙醚、氯仿中極微溶,幾乎不溶于水,熔點為200~201℃。豬去氧膽酸能夠抑制膽酸的形成及溶解脂肪,降低血中膽固醇和甘油三酯,適用于Ⅰa或Ⅰb型高血脂癥、動脈粥樣硬化癥;對百日咳桿菌、白喉桿菌、金黃色葡萄球菌等有一定的抑菌作用,可用作消炎藥,治療慢性支氣管炎、小兒病毒性上呼吸道炎癥等;本品能刺激膽汁分泌,使膽汁變稀而不增加固體量,適用于膽道炎、膽囊炎、膽石癥和其它非阻塞性膽汁郁積,亦可加速膽囊造影劑排出肝臟以及有助于顯影;尚能促進腸道脂肪分解和脂溶性維生素吸收,可用于肝膽疾患引起的消化不良。豬去氧膽酸甲酯為制備其他去氧膽酸的中間體,如制備鵝去氧膽酸。

制備[1-2]

方法1:一種豬去氧膽酸甲酯制備方法,它包括以下步驟:

A,豬去氧膽酸的精制

取豬去氧膽酸粗品,加入乙酸乙酯后,加熱回流1h,緩慢攪拌降溫至0~5℃,結晶、過濾得到精制的豬去氧膽酸;

B,豬去氧膽酸甲酯化物的制備

取步驟A精制得到的豬去氧膽酸,加入甲醇,然后按照豬去氧膽酸與甲磺酸的質量比為45~55:1加入甲磺酸,25~30℃攪拌反應至反應完成98%以上,80℃下常壓回收甲醇;接著加入甲苯,加熱攪拌后,再加入碳酸鈉溶液,攪拌反應1~2h后,靜置分層,去除下層水層;抽真空加熱回收甲苯,得到豬去氧膽酸甲酯化物。

方法2:取250ml圓底燒瓶,加入豬總膽汁酸粗品10g,無水甲醇50ml,98%濃硫酸0.7ml,于常溫下攪拌反應24h,經TLC檢測反應完畢,無原料殘留后停止反應,向體系中加入無水NaHCO3固體調pH至中性,濾去無機鹽,濾餅用甲醇洗滌,合并濾液及洗液,減壓回收甲醇,得棕褐色粘稠物,加水50ml以溶解其中剩余的無機鹽,再以乙醚分次提取有機物(50ml,30ml,20ml),合并有機相,分別以飽和NaHCO3溶液及飽和食鹽水洗滌1次,無水Na2SO4干燥2h,過濾,減壓蒸除乙醚,得到棕色粘稠狀物11.4g,向燒瓶中加入苯30ml,于油浴鍋80℃下溶解完全后停止加熱,待自然冷卻至室溫后放入冰箱約16h,析出固體,過濾,濾餅以苯洗滌3次,得到類白色固體4.9g,再用苯進行重結晶,得到的白色粉末于紅外燈下干燥至恒重,為4.5g,即豬總膽汁酸甲酯。

應用[1-2]

1)用于制備豬去氧膽酸。取100ml圓底燒瓶,依次加入豬去氧膽酸甲酯(4.5g),NaOH固體(1.1g),乙醇30ml,水1ml,于80℃下攪拌回流反應20h,TLC監測反應完畢后,減壓回收溶劑至干,得淡黃色固體,加水30ml,在劇烈攪拌下加10%稀鹽酸調pH至1.5,析出大量固體,繼續在常溫下攪拌0.5h,過濾,濾餅用10%稀鹽酸洗滌3次,水洗3次,得到塊狀白色固體,于50℃下減壓干燥8h,為4.5g。以乙酸乙酯重結晶,得到的白色晶體在紅外燈下干燥至恒重后為4g,mp為200~201℃,即豬去氧膽酸,總收率45%。

2)用于制備鵝去氧膽酸。加入4倍體積乙酸乙酯200mL溶解豬去氧膽酸甲酯,加入50mL濃度為12%的次氯酸鈉溶液,常溫下攪拌反應6小時,靜置分去下層水層,回收乙酸乙酯。加入1倍體積的水合肼50mL、1.5倍體積的乙二醇甲醚75mL和0.5倍質量的氫氧化鉀25g,加熱回流反應15小時以上,HPLC確認反應率98%以上。抽真空加熱回收混合溶劑。加入4倍體積的甲醇200mL溶解,緩慢加入0.1倍質量的連二亞硫酸鈉5g和0.2倍體積的溴液10mL,10~20℃攪拌反應4小時,80℃下常壓回收甲醇。加入10倍體積的水500mL,加熱至70℃,滴加10%的氫氧化鈉溶液,維持pH值11~12,攪拌反應4小時。降溫至30℃,滴加50%的稀硫酸調pH值3~4,攪拌結晶2小時,過濾得到鵝去氧膽酸49.7g(鵝去氧膽酸含量82.6%)。

主要參考資料

[1]CN201710153404.8一種鵝去氧膽酸的制備方法

[2]CN201310449477.3從去除膽紅素的豬膽汁下腳料中提取豬去氧膽酸的方法

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