19500-02-8 / 2-甲基-3-甲氧基苯胺的制備方法

背景及概述^[1-2]

2-甲基-3-甲氧基苯胺是一種有機(jī)中間體，可由2?甲基?3?硝基苯酚為原料，甲基化得到2?甲基?1?(甲氧基)?3?硝基苯，然后還原硝基得到2-甲基-3-甲氧基苯胺。

制備^[1-2]

報道一、

在反應(yīng)瓶中加入1000g水，開啟攪拌，緩慢加入180g氫氧化鈉，控制溫度在0?5℃，緩慢滴加188g溴，保溫反應(yīng)1h，次溴酸鈉制備好后保溫待用。取另一反應(yīng)瓶加入1500g水，9g氫氧化鈉，攪拌溶清后，加入185.6g化合物(I)，并降溫至0?5℃，向體系內(nèi)緩慢滴加已制備好的次溴酸鈉溶液，固體逐漸溶清，之后保溫2h，跟蹤反應(yīng)至原料≤5％，即可終止反應(yīng)，自然升至室溫，攪拌待用。取另一反應(yīng)瓶，加入460g水并升溫至80?85℃，滴加入上述制備好的反應(yīng)液，顏色變?yōu)樽睾稚渭油旰螅?0?100℃保溫反應(yīng)12h，跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，降溫至25?30℃，用甲苯提取兩次，再用飽和食鹽水洗滌，干燥，抽濾，得到的粗品為褐色液體。

在反應(yīng)瓶中加入88g甲醇，降溫至0?5℃，滴加乙酰氯，放熱劇烈，保溫反應(yīng)0.5h，HCl/MeOH溶液制備完畢，待用。將上一步中得到的褐色粗品加入377g甲基叔丁基醚中，開啟攪拌，降溫至0?5℃，將HCl/MeOH溶液滴加入該體系內(nèi)，有固體析出，保溫反應(yīng)1h，抽濾、洗滌，得到(II)的鹽酸鹽。

在反應(yīng)瓶中加入水900g，再加入上述(II)的鹽酸鹽，開啟攪拌，再加入43g氫氧化鈉和190g水的的溶液，370g二氯甲烷，攪拌30分鐘，靜止分層，得到有機(jī)層，再干燥、抽濾、濃縮，得到黑色油狀物138.4g，收率為85.2％，HPLC純度為92％。

報道二、

2?甲基?1?(甲氧基)?3?硝基苯的制備

0°C下向2?甲基?3?硝基苯酚(15.3g,100mmol)的DMF(150mL)溶液中加入氫化鈉(60%礦物油溶液,2.6g,110mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。加入甲基碘(28.4g,200mmol)，將混合物加熱至80°C、5小時。加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(3次100mL)。合并的乙酸乙酯相用硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得殘余物，其通過硅膠柱色譜純化(PE:EtOAc=5:1)。蒸發(fā)獲得黃色固體狀的標(biāo)題化合物(14.4g)。

2?甲基?3?甲氧基苯胺的制備

向2?甲基?1?(甲氧基)?3?硝基苯(1.67g)的甲醇(50mL)溶液中加入Pd/C(10%,50mg)，將反應(yīng)混合物在H2氣氛中攪拌1小時。硅藻土過濾混合物。蒸發(fā)獲得固體狀的2?甲基?3?甲氧基苯胺(1.31g)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201110346652.7一種HCV蛋白酶抑制劑重要中間體的制備方法

[2]FromPCTInt.Appl.,2011069951,16Jun2011