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456-49-5 / 間氟苯甲醚的應用

背景及概述[1][2]

間氟苯甲醚是一種重要的化工中間體,主要應用于制備液晶、醫藥、農藥中間體。

制備[1]

目前,已見文獻報道制備間氟苯甲醚工藝主要有兩種:一種為采用間氨基苯甲醚經希曼反應制備間氟苯甲醚,其反應方程式為:

間氟苯甲醚的應用

這種工藝其合成方法熱解過程危險,操作條件苛刻,工業化難度大,反應總收率偏低,單耗高。

CN201610592234.9提供一種生產成本低、易于工業化的間氟苯甲醚 的制備方法。本發明是通過如下技術方案實現的:

一種間氟苯甲醚的制備方法,其特殊之處在于:包括以下步驟:

(1)向反應釜中加入甲醇,升溫至20~60℃加入氫氧化鉀,保溫;

(2)繼續向反應釜中加入二甲基亞砜和氯化亞銅,升溫,加入間二氟苯后反應14~18h,反應方程式為:

間氟苯甲醚的應用

(3)向反應產物中加水蒸餾得粗產品,進一步精餾得間氟苯甲醚。

本發明的有益效果是:本發明以間二氟苯為原料一步醚化法制備間氟苯甲醚,原料易得、便宜,步驟少,操作簡單,無需高壓的設備,大大降低了原料成本和生產成本,產物收率可達到80%以上,遠高于以往工藝所得到的收率,適于大規模工業生產。

應用[2-3]

農藥是指在農業生產中,為保障、促進植物和農作物的成長,所施用的殺蟲、殺菌、殺滅有害動物(或雜草)的一類藥物統稱。特指在農業上用于防治病蟲以及調節植物生長、除草等藥劑。現有的農藥易在植物及人體中不斷積累,存在安全隱患,因此,需要提供一種環保無公害農藥配方以滿足使用需求。

CN201710314064.2提供了一種環保無公害農藥配方,由如下按照重量份的原料組成:呋蟲胺10~18份、吡唑醚菌酯10~15份、咯菌腈20~27份、氟磺胺草醚10~15份、聯苯菊酯10~20份、蓖麻油5~12份、間氟苯甲醚2~10份、丙基多殺霉素6~14份、山艾樹皮10~17份、 雙氯磺草胺10~15份、2-氟萘3~8份和穩定劑1~5份。該種環保無公害農藥配方成分配比合理,安全無毒,易于儲 存,不污染環境,殺蟲效果好,保質期長,生產成本低。

動脈硬化是導致很多疾病和死亡的主要原因,以發達國家最為嚴重。增加高密度脂蛋白可以有效減少突發性腦血管疾病,目前最有效的藥物之一是安塞曲匹 (Anacetrapib),作為膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑應用于臨床。4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸是安塞曲匹的重要結構單元。CN201610011058.5公開了一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法。從間氟苯甲醚出發,與碘反應發生碘化,接著與異丙基硼酸進行催化偶聯,最后在 TEMPLi或TEMPMgCl條件下選擇性去質子硼化,水解后得到產物。

第一步:加入間氟苯甲醚、雙氧水和乙醇攪拌均勻后,分批加入碘,滴加完畢,反應 液溶清,繼續保溫反應1-5小時,直到檢測反應完全,加入飽和NaHSO3淬滅反應,乙酸乙酯分層,有機層飽和氯化鈉洗,蒸餾至干得到2-氟-4-甲氧基碘苯;

第二步:將2-氟-4-甲氧基碘苯、異丙基硼酸、堿水溶液和DME加入反應瓶后,氮氣鼓入頁面下除氧,最后加入催化劑,升溫至80℃至100℃反應,反應結束后,分層,水層再次采用乙酸乙酯萃取,合并有機層,飽和氯化鈉洗,蒸干溶劑后,加入甲苯再蒸餾一次得到2-氟- 4-甲氧基異丙苯;

第三步:加入無水溶劑和2,2,6,6-四甲基哌啶,控溫至-78oC至-20oC,滴加正丁基鋰或異丙基氯化鎂,隨后加入2-氟-4-甲氧基異丙苯。去質子完畢后,加入硼酸三甲酯,反應 結束后,加入鹽酸淬滅,分層,乙酸乙酯萃取三次,合并有機層,蒸干后加入甲醇溶清后,再 加入水析出,甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶劑打漿,得到類白色固體產品4-氟-5-異丙基- 2-甲氧基苯硼酸,三步收率42-48%。

該方法合成路線設計合理,采用間氟苯甲醚作為起始原料三步方法完成了4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸合成,第一步中采用大位阻的碘提高了鹵代時選擇性,第三步采用大位阻堿去質子提高去質子選擇性,從而保證了整個合成的效率。

主要參考資料

[1] CN201610592234.9 一種間氟苯甲醚的制備方法

[2] CN201710314064.2 一種環保無公害農藥配方

[3] CN201610011058.5 一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法

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