28380-24-7 / 尼日利亞菌素的應用

背景及概述^[1][2]

尼日利亞菌素是一個多環醚羧酸化合物，其作用主要是進行氫離子和鉀離子的交換。類似頡氨酶素與鉀離子形成復合體一樣，尼日利亞菌素的帶負電荷的羧化物與陽離子相互作用形成尼日利亞菌素-鉀離子復合體，進行氫離子-鉀離子交換。

純化方法^[2]

一種尼日利亞菌素的純化方法，包括以下步驟：

1)胞內含尼日利亞菌素的鏈霉菌發酵液進行固液分離過濾，得到菌絲體；

2)菌絲體用酒精浸泡提取，得到浸提液，減壓濃縮浸提液至無酒精為止，得到濃縮后的浸提液，用乙酸丁酯或乙酸乙酯萃取濃縮后的浸提液，取上相萃取液并濃縮至干，得到稠狀濃縮物；

3)用甲醇或者乙醇溶液溶解步驟2)中的稠狀濃縮物，過濾后得濾液；

4)用非極性烷烴溶劑與水共同萃取步驟3)中的濾液，取下相液，濃縮下相液中的烷烴層至干，得尼日利亞菌素粗品；加入水的目的是提高溶液極性差，有利于水相油相分層，提高萃取效果。加入非極性烷烴溶劑的作用是去除油性雜質，提高產品純度。

5)用乙醇溶液溶解步驟4)中的尼日利亞粗品，得到尼日利亞粗品醇溶液；乙醇和烷烴層混溶的程度比甲醇大，本步驟使用乙醇。

6)用非極性烷烴溶劑與水共同萃取步驟5)中的中尼日利亞粗品醇溶液，取上相 液，蒸發濃縮上相液的烷烴，析出白色固體；加入水的目的是提高溶液極性差，有利于水相油相分層，提高萃取效果。加入非極性烷烴溶劑的作用是增加混合溶劑的非極性溶解力，從而提高產品純度。

7)抽濾步驟6)中白色固體，并用非極性烷烴浸潤洗滌該白色固體；

8)烘干步驟7)中白色固體，即得到含有尼日利亞菌素固體。

圖2為經過本純化方法后尼日利亞菌素HPLC的色譜圖。

應用^[3]

CN201510175636.4利用低濃度尼日利亞菌素藥物增加線粒體無意義能量消耗為手段，減少代謝底物在體內的堆積，從而實現胰島素增敏、預防和治療肥胖癥及代謝性疾病的效果，提供了低濃度尼日利亞菌素的新的藥物用途。低濃度尼日利亞菌素在胰島素增敏、預防和治療肥胖癥藥物中的應用，所述的尼日利亞菌素≤10nM，可制備成含有低濃度尼日利亞菌 素的注射劑或片劑。

低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)能夠觸發mPTP(線粒體膜通透性轉運孔)打開而放大線粒體無意義的能量消耗，卻不影響線粒體的膜電位、質子梯度和ATP產生；能夠降低線粒體活性氧水平，增加線粒體無意義能量代謝的同時，改善線粒體及細胞內氧化還原水平，對肥胖條件下機體具有保護作用。具有明顯的降低體重、控制血糖和提高胰島素敏感性的作用，適用于防治肥胖和其它代謝性相關疾病。

研究發現低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)發揮降低體重、 控制血糖和提高胰島素敏感性作用的機制主要有兩點：

(1)低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)能夠觸發mPTP打開而放 大線粒體無意義的能量消耗。低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)在線 粒體形成的人工質子漏可以觸發單個線粒體mPTP打開，在mPTP打開時線粒體通透性增加形成整個線粒體大的質子漏，mPTP隨后又自動關閉，持續時間約為20s，在這期間，線粒體膜電位降低、質子梯 度降低和電子庫耗竭(FADH2和NADH)，從而抑制ATP的產生。同時，線粒體電子傳遞鏈(ETC)運轉速度增加，以不產生ATP的方式代謝更多的底物，從而降低代謝底物在體內的堆積。

(2)低濃度尼日利亞菌素(≤10nM)可以顯著降低線粒體活性氧的水平。其主要機制是通過降低線粒體的膜電位實現的，而線粒體膜電位是線粒體活性氧形成的動力之一。

主要參考資料

[1] CN201310486479.X 尼日利亞菌素的制備方法

[2] CN201610471238.1 尼日利亞菌素的純化方法

[3] CN201510175636.4 低濃度尼日利亞菌素在胰島素增敏、預防和治療肥胖癥藥物中的應用