92-30-8 / 2-三氟甲基吩噻嗪的制備和應用

背景及概述^[1]

2-三氟甲基吩噻嗪是一種有機中間體，可由氟滅酸為原料先制備3-三氟甲基二苯胺，如何關環得到2-三氟甲基吩噻嗪。

制備^[1]

2-三氟甲基吩噻嗪的制備：將100g（0.356mol）氟滅酸加入反應瓶中，加熱至180-190℃，開啟攪拌，待其完全融化后向反應瓶中加入10g（0.178mol）鐵粉，在180-190℃溫度下攪拌反應約2小時，反應結束后，反應液冷卻到100℃時趁熱將反應液倒入燒杯中，鐵粉留在反應瓶底部（可用水沖洗）。將反應液加入干凈的反應瓶內減壓蒸餾，收集134-135℃（3mmHg）餾分，得到淡黃色液體3-三氟甲基二苯胺約67.5g，收率約80%。

將3-三氟甲基二苯胺60g（0.253mol）、升華硫8g（0.253mol）加入反應瓶中，攪拌狀態升溫至130℃左右，待硫完全熔融后向反應瓶中加入3g碘單質，繼續升溫至185-190℃，在此溫度下反應約1小時。反應過程中有硫化氫氣體放出，注意尾氣吸收。反應結束后，反應液冷卻至100℃左右，向反應瓶中加入200g甲苯，升高溫度至100℃左右，向反應瓶中加入100g水，攪拌5分鐘后趁熱分層，水層棄去，甲苯層返回反應瓶，攪拌狀態下降溫至15-18℃，過濾，濾液保留（待回收套用3-三氟甲基二苯胺），濾餅采用真空60℃烘干10小時，得到29g中間體2-三氟甲基吩噻嗪，收率約85%（按硫計算）

應用^[1-2]

應用一、

氟奮乃靜鹽酸鹽，化學名為4-[3-[2-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪-10-基]丙基]-1-哌嗪乙醇二鹽酸鹽，在臨床上用作治療精神疾病藥物。2-三氟甲基吩噻嗪可用于制備氟奮乃靜鹽酸鹽，方法如下：

（1）1-(3-氯丙基)-4-(2-羥乙基）哌嗪的制備：將79g（0.5mol）的1,3-溴氯丙烷、320g甲苯加入反應瓶中，控制32-35℃條件下滴加130g（1.0mol）1-(2-羥乙基)哌嗪，滴加時間約2小時。滴加完畢后，32-35℃攪拌反應10小時，反應結束后，向反應體系通入氯化氫氣體，調節PH=8，過濾除去固體，濾液減壓蒸餾濃縮除去甲苯溶劑和未反應完的1,3-溴氯丙烷，得到粘稠狀液體產物95g,收率約92%。

（2）氟奮乃近鹽基的制備：將2-三氟甲基吩噻嗪28g（0.105mol）、甲苯140g、粒狀氫氧化鈉28g（0.7mol）投入反應瓶中，攪拌狀態升溫至回流狀態（110-112℃），在回流狀態下滴加26g(0.126mol)的(1-(3-氯丙基)-4-(2-羥乙基）哌嗪與50g甲苯的混合溶液溶液，滴加過程持續約1.5小時。滴加完畢后，回流狀態反應約8小時，整個回流過程注意及時用分水器將體系水分除去。反應結束后，冷卻至室溫，過濾除去固體不溶物，150g純化水分三次洗滌有機相。向有機相加入100g的10%濃度鹽酸水溶液，攪拌10分鐘后靜止分層，棄去上層甲苯有機相，保留下層水相，用150g甲苯分兩次洗滌水相。向水相中加入甲苯140g，攪拌狀態下滴加62g的20%的氫氧化鈉溶液，過程中控制體系溫度不超過45℃,滴加完畢后，攪拌20分鐘，靜止分層，棄去下層水相，保留上層有機相，有機相用15g無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去甲苯溶劑，殘留物進行減壓蒸餾，收集230℃（0.5mmHg）餾分，得到33g氟奮乃近鹽基，收率72%。

（3）氟奮乃靜鹽酸鹽的制備：將32g鹽基溶于128g無水乙醇，攪拌完全溶解后向體系通氯化氫氣體，過程溫度不超過20℃，當PH=2時停止通氯化氫氣體，攪拌30分鐘后過濾，濾餅用50g無水乙醇洗滌，產品放入真空烘箱，45℃烘干10小時后得到氟奮乃靜鹽酸鹽36g，收率約95%。

應用二、

CN201810226867.7公開了一種吩噻嗪類藥物族特異性的分子印跡聚合物和化學發光試劑盒及檢測方法，利用2?三氟甲基吩噻嗪為分子模板、甲基丙烯酸為功能單體、偶氮二異丁腈為引發劑、乙二醇二甲基烯酸酯為交聯劑進行制備。并以該分子印跡化合物為核心試劑、以咪唑為催化劑，以雙(2,4,6?三氯苯基)草酸酯和過氧化氫為化學發光試劑制備了化學發光試劑盒，同時還給出了利用該試劑盒的檢測方法。該分子印跡聚合物能夠對多種吩噻嗪類藥物進行捕捉，化學發光試劑盒能夠準確、快速、高效地對多種吩噻嗪藥物進行檢測。

應用三、

鹽酸三氟拉嗪，化學名稱為10–[3–(4–甲基–1–哌嗪基)丙基]?2–(三氟甲基)–吩噻嗪二鹽酸鹽，鹽酸三氟拉嗪為吩噻嗪類抗精神病藥，抗精神病作用與其阻斷腦內多巴胺受體有關，抑制延腦催吐化學感受區的多巴胺受體及直接抑制嘔吐中樞，產生強大鎮吐作用，鎮靜作用和抗膽堿作用，適用于各型精神分裂癥，緊張型的木僵癥狀及慢性精神分裂癥等。

CN201210170563.6報道了一種鹽酸三氟拉嗪的制備方法，其包括(1)縮合反應：使2-三氟甲基吩噻嗪與4-甲基-1-氯丙基哌嗪在有機溶劑中、催化劑作用下，以及pH為9~12、溫度為80℃~120℃下發生縮合反應，獲得三氟拉嗪粗品；(2)三氟拉嗪粗品的純化：通過先使三氟拉嗪粗品轉化為三氟拉嗪二草酸鹽，然后再加堿使三氟拉嗪二草酸鹽轉化為三氟拉嗪進行所述提純；(3)使步驟(2)所得的三氟拉嗪與鹽酸發生成鹽反應生成鹽酸三氟拉嗪。本發明提供的鹽酸三氟拉嗪的制備方法，工藝路線簡單、成本低、收率高，適于工業化生產鹽酸三氟拉嗪。

參考文獻

[1][中國發明]CN201510650471.1一種氟奮乃靜鹽酸鹽的制備方法

[2]CN201810226867.7一種吩噻嗪類藥物族特異性的分子印跡聚合物和化學發光試劑盒及檢測方法

[3]CN201210170563.6一種鹽酸三氟拉嗪的制備方法