83480-29-9 / 伏格列波糖的制備工藝

背景及概述

我國糖尿病( DM) 發病率逐年升高。目前，治療DM 的藥物主要有幾類: α-葡萄糖苷酶抑制劑、磺酰脲類、噻唑烷二酮類、雙胍類、餐時血糖調節劑、釩類化合物、胰島素、調脂治療藥、NO 合成酶抑制劑、β3-受體激動劑等。其中，α-葡萄糖苷酶抑制劑通過抑制α-葡萄糖苷酶，減少和推遲腸道吸收碳水化合物，降低餐后高血糖，對Ⅱ型DM 進行有效治療。已經上市的α-葡萄糖苷酶抑制劑主要包括伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇等。

Takeda 公司于1994 年在日本推出伏格列波糖片。主要用于抑制餐后高血糖，可以用于預防DM并發癥，副作用發生的幾率很小，是治療DM 一種有效藥物。

制備

伏格列波糖合成路線如圖1所示，以葡萄糖內酯為關鍵中間體，經還原胺化制備。

圖1伏格列波糖合成路線

1的合成

將葡萄糖一水合物19.8 g( 100.0 mmol) 和乙酸鈉15.0 g( 163.0 mmol) 混合研磨后，轉移至三口瓶中，加入Ac2O 120 mL，攪拌下于120 ℃反應2 h。倒入冰水( 300 g) 中，劇烈攪拌，有固體析出，置冰浴中靜置2 h。抽濾，濾餅用蒸餾水洗滌，用無水乙醇-環己烷重結晶得全乙酰化葡萄糖( A) 27.1 g，產率69.5%。在茄形瓶中加入A 20 g( 51.0 mmol) 和對甲基苯硫酚9.5 g( 76.0 mmol) 的CH2Cl2( 150 mL)溶液，冰水浴冷卻，攪拌下緩慢滴加BF3·Et2O 13mL，滴畢，于室溫反應5 h( TLC 檢測) 。加入蒸餾水( 50 mL) 稀釋，慢慢加入固體NaHCO3至pH 7。用CH2Cl2( 500 mL) 稀釋后，分別用飽和NaHCO3溶液( 2 × 50 mL) ，飽和NaCl 溶液( 2 × 50 mL) 洗滌，無水Na2SO4干燥; 減壓濃縮，殘余物用無水乙醇-環己烷重結晶得白色針狀晶體。

2的合成

在茄形瓶中加入117.6 g (40.0 mmol) 的MeOH/CH2Cl2溶液，攪拌下加入MeONa 50 mg，于室溫反應30 min( TLC 檢測) 。加入陽離子交換樹脂中和，過濾，濾液減壓濃縮得淡黃色糖漿( 2) ，直接進行下步反應。

3的合成

將2 溶于DMF( 200 mL) 中，冰水浴冷卻，攪拌下分批加入NaH 10.4 g( 6.5 eq) ，加畢，于室溫反應30 min。冰水浴冷卻，滴加BnBr 28.5 mL( 6.0 eq) ，滴畢，反應1 h; 于室溫反應反應6 h( TLC 檢測) 。冰水浴冷卻，緩慢加入蒸餾水( 50mL) 終止反應( 出現大量氣泡) 。用1 mol·L-1鹽酸調至pH ＜ 1，出現大量黃色顆粒，置冰箱(-18℃) 中靜置3 h。過濾，濾餅用冷水洗滌，干燥得黃色固體3 25.2 g;

4的合成

在反應瓶中加入3 19.4 g( 30.0 mmol) 的丙酮/水溶液，攪拌下分批加入N-溴代丁二酰亞胺( NBS ) 18.7 g ( 105.0mmol) ，加畢，于室溫反應30 min( TLC 檢測) 。減壓蒸除大部分丙酮，析出白色固體，加入1 mol·L-1鹽酸( 200 mL) 稀釋，置冰箱(-18 ℃) 中靜置3 h。抽濾，濾餅用冷無水乙醇洗滌，用無水乙醇-環己烷重結晶得白色絮狀固體4 15.3 g，收率95%

5的合成

在反應瓶中加入4 5.4 g( 10.0 mmol) 的DMSO(40 mL) 溶液，攪拌下滴加Ac2O 20 mL，滴畢，于室溫反應12 h。加入飽和NaHCO3中和Ac2O;加入CH2Cl2 100 mL，依次用水( 2 × 25 mL) 和飽和NaCl 溶液( 2 × 25 mL) 洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮得黃色油狀液體。

6的合成

在反應瓶中加入二異丙基胺850 μL ( 6.0mmol) 的干燥THF( 6 mL) 溶液，冰鹽浴冷卻至－ 5℃ ～-10 ℃，攪拌下滴加丁基鋰的正己烷溶液2.4 mL( 6.0 mmol) ，滴畢，反應1 h 得LDA 溶液。在反應瓶中加入5 1.60 g ( 3.0 mmol) 的CH2Cl2( 15 mL) 溶液，冷卻至－70 ℃，攪拌下滴加LDA 溶液，滴畢，于－70 ℃反應1 h( TLC 檢測) 。加入1 mol·L-1鹽酸20 mL 終止反應，用CH2Cl2( 200 mL) 稀釋，依次用1 mol·L-1 HCl ( 2 × 30mL) ，飽和NaHCO3

溶液( 2 × 30 mL) ，飽和食鹽水( 2 × 20 mL) 洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淡黃色油狀液體。

7的合成

在反應瓶中加入6 1.84 g( 2.9 mmol) 的二甲醚( DME，20 mL) 溶液，冰浴冷卻下分批加入NaBH4 190 mg( 5.0 mmol) ，加畢，于室溫反應6 h。減壓濃縮，殘余物加水( 20 mL) 分散用乙酸乙酯( 2 × 50 mL) 萃取，合并萃取液，依次用1 mol·L-1鹽酸( 2 × 15 mL) ，飽和NaHCO3溶液( 2 × 15mL) 洗滌，用無水Na2SO4干燥后濃縮得淡黃色油狀液體。

8的合成

在反應瓶中加入DMSO 1.2 mL ( 8 eq) 和CH2Cl2 15 mL，攪拌使其混合; 冷卻至－ 70 ℃，滴加三氟乙酸酐( TFAA) 1.16 mL( 4 eq) 的CH2Cl2( 10 mL) 溶液，滴畢，反應30 min; 滴加7 1.18 g( 1.9 mmol) 的CH2Cl2( 10 mL) 溶液，滴畢，反應1h。加入Et3N 2.3 mL，反應15 min。逐漸升溫至0 ℃，加入冰水( 10 mL) ，攪拌15 min 后加入CH2Cl2( 100 mL) 稀釋，分別用1 mol·L-1 鹽酸( 2× 15 mL) 、飽和NaHCO3溶液( 2 × 20 mL) 、飽和食鹽水( 2 × 20 mL) 洗滌，經無水Na2SO4干燥后濃縮。

9的合成

在反應瓶中加入三丁基氯化錫1.50 g 的乙醚( 5 mL) 溶液，冰水浴冷卻，攪拌下分批加入Li-AlH4 60 mg，加畢，反應15 min; 升至室溫，反應3h。加適量冰水，攪拌至無明顯氣泡冒出為止。加入乙醚50 mL，用冰水( 2 × 25 mL) 洗滌，無水Na2SO4干燥后濃縮得無色澄清透明液體三丁基錫，Ar 氣氛下保存備用。在反應瓶中加入8 745.2 mg( 1.2 mmol) 的干燥甲苯( 10 mL) 溶液，攪拌下加入偶氮二異丁腈( AIBN) 40 mg( 0.24 mmol) ，三丁基錫1.22 g( 4.2mmol) ，氬氣保護下升溫至100 ℃反應1 h。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯50 mL，分別用1 mol·L-1鹽酸( 2 × 20 mL) 、飽和NaHCO3溶液( 2 × 20 mL)洗滌，無水Na2SO4干燥，減壓濃縮。

10的合成

在反應瓶中加入9 440 mg( 0.8 mmol) ，2-氨基-1，3-丙二醇218.4 mg( 3 eq) 和甲醇5 mL，攪拌使其溶解; 于30 ℃反應18 h。加入NaBH3CN 202mg( 4 eq) ，反應26 h( TLC 檢測) 。減壓濃縮，加入5 mL 蒸餾水，慢慢滴加1 mol·L-1鹽酸至沒有氣泡冒出為止。用乙酸乙酯( 2 × 50 mL) 萃取，合并萃取液，依次用1 mol·L-1 鹽酸( 2 × 10 mL) 、飽和NaHCO3溶液( 2 × 10 mL) 洗滌，無水Na2SO4干燥，濃縮得黃色液體。

11 的合成

在反應瓶中加入10 300 mg( 0.48 mmol) ，甲醇15 mL 和甲酸1 mL，攪拌使其混勻; 加入催化劑10% Pd-C 80 mg，通入H2，于35 ℃ 反應18 h( TLC 檢測) 。加入Et3N 中和至中性，用硅藻土過濾，濾餅用甲醇( 20 mL) 洗滌，合并濾液與洗液，濃縮后加入蒸餾水20 mL 稀釋，用二氯甲烷( 3 × 10 mL) 萃取，水相經冷凍干燥得白色固體。

參考文獻

[1] 李仲振，合成伏格列波糖的工藝改進[J]合成化學，Vol.21，2013. No.4，499 ～ 504