472-15-1 / 白樺脂酸的藥理作用

背景及概述^[1][2]

白樺脂酸(分子結構見圖1, BA) 是一種五環三萜類化合物，在天然界中廣泛存在，最早分離于生長在非洲東部的鼠李科常綠植物的樹皮，但主要來源是從白樺樹皮中提取純化。近年科學研究發現，BA是非常有價值的天然產物。BA 及其衍生物作為生物制劑在抗癌和 HIV治療等方面表現出了巨大的潛能，在機體的抗氧化損傷和免疫調節過程中發揮著重要作用，是一類很有潛力的藥物先導化合物，對于新藥的研發具有重要價值，美國癌癥研究所NCI已將其列入快速研發規劃項目(RAID)。但該化合物在白樺樹皮中的含量很低，大約只含有0.025%，長期采伐已導致白樺樹資源的嚴重短缺，更是嚴重影響著BA的開發利用。

制備^[1]

1 天然提取法

BA不僅存在于白樺樹皮中，也存在于蒲桃樹、酸棗仁、懸鈴木、大棗等多種植物中。天然提取法即不經過化學合成的過程，采用不同的溶劑將BA 從不同的植物中提取出來。Liu等優化選擇綠色環保高產的亞臨界水萃取(SWE) 提取方法，得到了產率為2.803 mg /g 的BA。天然提取法雖然方法簡單，但是BA 在植物中的含量很少，因此對原料的消耗極大，雜質較多，產率低下，直接從植物中提取BA 還沒有潛在的工業化價值，往往只是作為提取樺木醇的一種副產物。

2 一步合成法

一步合成法是將樺木醇的提取和 BA 的制備同步進行，采用二氯甲烷、 氯仿、丙酮、四氫呋喃、DMF等有機溶劑浸提植物，提取含量較高的樺木醇，同時將硝酸鋅、硝酸鉻等氧化劑附著在硅膠、 氧化鋁、 膠嶺石等固相載體上，將提取的樺木醇氧化，得到 BA。這種方法由于提取到的樺木醇沒有進行分離純化就直接進行氧化，得到的產物成分復雜，雜質多，因此實際應用價值不大。

3 半合成法

半合成法是從植物中先提取出樺木醇，然后由樺木醇經過一系列化學反應制得 BA。樺木醇在植物中的含量相對較高，目前其獲得途徑主要通過直接提取，且提取成本相對較低，因此以其為原料合成BA 能降低成本，具有良好的工業化前景。Melnikova N 等通過以氧化鋁為載體在水丙酮( 15～25℃)溶液中Cr(VI) 化合物的催化，樺木醇能夠選擇性的氧化為BA，不僅得到了93%～98%的收益率，也通過氧化鋁吸附去除了毒性的反應混合物，提供了一個簡單和友好環境的反應。

4 微生物轉化法

微生物轉化法是利用生物在代謝過程中產生的酶對底物催化反應得到目標產物。與化學合成方法相比，微生物轉化具有高立體選擇性、反應條件溫和、污染小、費用低，這種方法具有工業化的潛力。Feng 等通過培養 Armillaria luteovirens ZJUQH100-6、Cunninghamella blakesleeana 細胞催化樺木醇直接微生物轉化產生 BA。另外，有研究首次利用 Ocimum 物種愈傷組織誘導生產 BA 的生物技術，提高了BA的產率，該研究為BA以及其他抗癌三萜烯等的制備提供了新的方法。近來，有研究報道將植物中BA的整個代謝通路代入酵母細胞， 成功地利用微生物合成了BA。研究發現脂肪酸和萜類前體合成途徑的代謝流平衡對 BA 合成影響顯著，并通過協同表達這兩個代謝通路中的關鍵調控基因( HFA1、HMG1 和ERG9) 顯著提高BA產量，該工程菌每升培養基能合成毫克級的 BA，由此，BA 的制備合成上升到了一個新的高度。

藥理作用^[2]

1 抗腫瘤活性

最早的研究報道是BA對黑色素瘤細胞具有極強的選擇性細胞毒性，IC50 值為0.5～4.8mg /mL，更重要的是，這項研究也顯示BA的體內療效，對裸鼠皮下注射黑色素瘤細胞株 MEL-2， 腹腔注射50、250 或500mg/kg BA 產生高效的腫瘤生長抑制，宿主細胞沒有任何毒性的跡象。

Leopoldo C等對BA對腫瘤細胞的選擇性進行了研究，發現其對腫瘤細胞的選擇性毒性很高， 約是正常細胞的5～7 倍。近年來發現 BA 對其它腫瘤細胞也有較為廣譜的活性作用，如對膠質母細胞瘤，神經母細胞瘤，成神經管細胞瘤，尤因腫瘤以及其他惡性腫瘤，結腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、腎細胞、卵巢或子宮頸癌和白血病等均有較強的抑制作用。除了其在各種癌癥細胞系強大的抗腫瘤活性，也有研究表明 BA 能抑制動物體內腫瘤生長(表2)。

2抗 HIV 活性

BA 最突出的生物活性之一就是具有抗病毒活性，尤其是具有抗艾滋病毒(HIV) 活性。由于HIV耐藥株出現以及長期藥物治療所帶來的副作用， 使得治療 AIDS 更加困難。目前，從天然產物中尋找和發現活性成分，并將其作為先導物，進行結構修飾改造，是新型抗 HIV 藥物研究與開發的重要策略。對 BA 進行衍生化研究優化抗艾滋病活性，第一個被報道表現出極大抗艾滋病活性的 BA 衍生品為RPR103611，被認為是融合抑制劑的第一個低分子量化合物，該化合物在對抗 HIV-1 的體外實驗中發現IC50值介于 40 至 100 nmol/L之間， 能防止HIV-1感染的細胞和未感染的CD4細胞之間合胞體形成，通過抑制依賴外殼粘合的病毒感染達到抗HIV-1 作用。

目前公認的抗艾滋病的作用機制是抑制 HIV-1逆轉錄酶或抑制蛋白酶的活性，由于BA 衍生物的結構與己知抗逆轉錄藥物的結構完全沒有聯系，其作用機理也不同于臨床現有的酶抑制劑。基于多位點修飾改造及構效關系研究，發現大量 BA 高活性衍生品比一些當前臨床抗艾滋病藥物表現出更好的治療指數，更強大的抗 HIV 作用，可認為它是一類很有前途的抗 HIV-l 候選化合物，但其作用機制尚未完全確定。

主要參考資料

[1]周亞敏,林麗美,夏伯候.白樺脂酸制備方法和藥理活性研究進展[J].天然產物研究與開發,2016,28(06):978-985.