65928-58-7 / 地諾孕素的藥理學特性

地諾孕素(Dienogest)，化學名:17α-氰甲基-17β-羥基-13β-甲基甾烷-4,9-二烯-3-酮，可用于治療子宮內膜異位癥。通常成人每天2mg，分兩次服用，從月經周期的第2~5天開始。

1995年地諾孕素和炔雌醇復方制劑(2mg+0.03mg)作為避孕藥在德國上市，2007年在澳大利亞上市，商品名Valette。

2001年地諾孕素與雌二醇戊酸酯的復方制劑(含地諾孕素2mg和雌二醇戊酸酯1或2mg)由先靈公司在德國上市，用于婦女絕經一年以上雌激素缺乏的激素替代療法。2002年在丹麥、法國、比利時等歐洲國家上市，商品名Climodien。

2007年地諾孕素片劑(1mg)在日本上市，用于治療子宮內膜異位癥。

2008.3.31拜耳醫藥申請戊酸雌二醇地諾孕素片(五相)進口臨床，目前正制定審評計劃。

藥理學特性

地諾孕素是一種混合孕激素，同時具有天然和合成孕激素的藥理學優點。地諾孕素有很高的孕激素活性，其口服半有效劑量為0.11mg/kg。地諾孕素的內分泌藥理學特性非常理想，它因僅結合于孕激素受體，故無雌激素、抗雌激素和雄激素活性，抗促性腺激素作用(抑制促卵泡激素和黃體激素的分泌)亦很弱。口服地諾孕素抑制正常行經婦女排卵的最低有效劑量僅1mg/天。地諾孕素抑制排卵的作用主要是通過其外周機理如抑制預排卵和卵巢17β-雌二醇峰等，而非影響促性腺激素分泌的中樞機理來實現的。正常行經婦女在接受口服地諾孕素2mg/天治療期間，她們的血清黃體酮被降至不排卵水平，但血清促卵泡激素和黃體激素水平卻未受到多大影響。

從排卵抑制劑量(mg/天)對于宮內膜轉換劑量(mg/月經周期)之比看，醋酸炔諾酮、左炔諾孕酮和孕二烯酮為l，去氧孕烯和諾孕酯為3，醋酸環丙孕酮和醋酸氯地孕酮為5~7，地諾孕素則高達l7。地諾孕素顯現出一種明顯的以外周作用為主的特性，與天然產生的黃體酮相似，對子宮內膜有益。

地諾孕素還具有一定的抗雄激素活性。改進的Hershberger法對睪丸素治療的性腺切除雄鼠進行檢測，結果發現地諾孕素的抗雄激素活性大于醋酸氯地孕酮而約為醋酸環丙孕酮的40%。正常行經婦女經口服地諾孕素2mg/天加炔雌醇30μg/天治療3個月經周期(每月經周期前21天用藥，隨后停藥7天)后，她們的血清雄烷二醇葡萄糖醛酸化物水平可較基線減少38%，血清總睪酮水平減少17~40%，游離睪酮水平減少48~54%，去氫表雄酮硫酸酯水平減少51%。

地諾孕素不與甾體轉運蛋白結合，不影響正常行經婦女的血清催乳激素、皮質醇結合球蛋白和性激素結合球蛋白水平。地諾孕素也沒有糖皮質激素和鹽皮質激素活性，但抗增生作用已為體內、外實驗所證實。

藥理機制

口服地諾孕素吸收完全且迅速，絕對生物利用度大于90%，達到最大血清和血漿濃度的時間分別約為2和l~2小時。在血漿中，約10%的地諾孕素以游離形式存在，此生物活性部分的比例較之黃體酮(0.5~4%)相比是相當高的。血漿中另90%的地諾孕素則與血漿白蛋白結合。

地諾孕素主要通過芳香化和11β-羥基化被代謝，代謝物在給藥24小時內即自尿中迅速消除。地諾孕素的血漿半衰期較其它孕激素短，僅6.5~l2小時，故每天給藥亦無蓄積性，此性質也較左炔諾孕酮更優。

副作用

主要副作用是不規則陰道流血，但是隨著用藥時間延長，副作用緩解，出血的頻度和強度逐漸減輕，患者可以耐受。其他副作用還包括頭痛、便秘、乳房不適、惡心、易激惹等，但這些副作用被認為不嚴重。在結束治療后一段時間內患者可恢復正常月經。