1077-28-7 / α-硫辛酸的生物藥劑學特點和制備

背景及概述^[1]

α-硫辛酸(α-lipoicacid,LA)被譽為“萬能抗氧劑”，是已知天然抗氧劑中效果最強的一種，動植物組織中LA通常與蛋白質分子中的賴氨酸殘基ε-氨基共價結合，以酰胺鍵的形式存在。LA含量最高的植物是菠菜、其次為番茄和甘藍；在動物體內肝臟和腎臟組織中LA含量最高。LA不僅是丙酮酸脫氫酶的輔助因子，它還是代謝性抗氧劑，在生物體內可以轉化為還原型的二氫硫辛酸(DHLA)。近年來，LA和DHLA在抗氧化、糖代謝、糖尿病并發癥和其他多種疾病的治療方面的重要作用受到國際生物醫學領域的高度關注。

生物藥劑學特點^[1]

α-硫辛酸的藥代動力學研究資料顯示，常規口服劑型的α-硫辛酸其血藥濃度僅在一個小時之內就出現峰濃度，服用200mg的硫辛酸其消除半衰期僅為32.7min，服用600mg的硫辛酸僅僅是28min。12個健康志愿者分別服用600mg硫辛酸，給藥前以及在給藥后的不同時間點分別采血測定硫辛酸血藥濃度，數據顯示普通片組達峰時間是0.5h，而緩釋片組則是1.25h，是普通片的2.5倍(p＜0.02)，普通片組的峰濃度是6675±3703ng/L,而緩釋片組是1793±742ng/L，給予緩釋片組在數個小時內維持一定的血藥濃度，而普通片組的血藥濃度則迅速下降。要想維持體內有效的血藥濃度，每天至少要口服硫辛酸6次。Evans等考察了一種新型的硫辛酸控釋片對果糖胺水平的影響，15名2型糖尿病患者在前6個星期給予900mg的硫辛酸控釋片，之后的6個星期給予1200mg，隨后3個星期為洗凈期。在完成治療的第12個星期，果糖胺水平由原來的313±48.6μmol/L降為283±48.7μmol/L(p＜0.05)，說明硫辛酸緩釋制劑是可以降低2型糖尿病患者的血漿果糖胺濃度。

制備^[3]

首先稱取100g氯乙烯放入裝有攪拌器、滴液漏斗和溫度計的500mL三口燒瓶中，在常溫下，向其中加入25mL質量濃度為65％硫酸溶液，隨后將三口燒瓶置于超聲振蕩儀中，在超聲頻率為25KHz，超聲功率為100W下振蕩反應35min，待振蕩反應結束，以3℃/min的速率提升三口燒瓶溫度至85℃，并向其中緩慢滴加50mL質量濃度為80％三氯甲烷溶液，控制15min內滴加完成，滴加的過程中持續保持攪拌狀態，待滴加結束，密封升溫至50℃，壓力升至0.2MPa，聚合反應1h后，生成1,2,5,7-四氯辛烷；然后將生成的1,2,5,7-四氯辛烷倒入容器中，并向其中加入1,2,5,7-四氯辛烷質量1倍氫氧化鈉，在40℃下以500r/min的速率攪拌5min，待攪拌結束，靜置40min，過濾，去渣留液，得到2,4,6-三烯辛醇；接下來將上述得到的2,4,6-三烯辛醇置于反應釜中，密閉反應釜，在反應釜溫度為110℃，壓力為0.5MPa條件下，以2L/min的速率向反應釜底部通入H2S，25min后停止通入，自行冷卻至室溫，生成4,6-二烯-α-硫辛酸；之后再在裝有4,6-二烯-α-硫辛酸的反應釜底部以3L/min的速率通入氯化氫，在通入同時，以8℃/min的速率提升反應釜溫度至160℃，反應釜壓力至0.6MPa，20min后停止通入，利用風機將其快速冷卻至室溫，得到α-硫辛醇；再將上述得到的α-硫辛醇置于固定反應器中，加入α-硫辛醇質量50％氧化鈣，控制優選溫度范圍為45℃，壓力范圍為1MPa，攪拌反應15min，待攪拌結束，再調升最佳溫度范圍為48℃，壓力范圍至1.2MPa，繼續攪拌反應10min，之后再向其中加入α-硫辛醇質量30％氧化鎂，混合均勻，靜置反應45min后，放入冰浴中降溫至3℃得到晶體，過濾，得過濾物；最后在得到的過濾物中加入質量濃度為35％鹽酸溶液，調節pH至1后，將其放入烘箱中，在105℃下烘干至恒重，隨后將烘干物放入粉碎機中，粉碎過100目篩，從而得到α-硫辛酸。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201510068008.6一種α-硫辛酸緩釋片及其制備方法【公開】

[2] [中國發明] CN201610240122.7 一種α-硫辛酸的制備方法