56-92-8 / 組胺二鹽酸鹽的合成

背景技術(shù)

組胺二鹽酸鹽用于持續(xù)緩解和防止急性髓細胞樣白血病(AML)成人患者首次緩解 治療后的復(fù)發(fā)。該藥能夠減少自吞噬細胞產(chǎn)生的氧基，抑制煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化 酶和防止白介素-2激活NK細胞和T細胞。組胺二鹽酸鹽注射劑獲準上市是基于其與白介素-2聯(lián)合用藥完全緩解顯著降低了 AML患者的復(fù)發(fā)。接受Ceplene/白介素-2聯(lián)合用藥治療的患 者長期無白血病的比例大于50%，而且患者對本品耐受性好。

組胺二鹽酸鹽合成一般采用L-組氨酸為原料，經(jīng)過脫羧、成鹽步驟得到目的物。目 前文獻報道的合成方法大體如此。《A facile method of decarboxylation by the use of 2-cyclohexen_1-one as a catalyst》（Chemistry letters ,1986,893-896)以2_環(huán)己 烯-1-酮為催化劑，160°c脫羧。該方法需要高溫160°C，并且最終產(chǎn)物未知雜質(zhì)多，無法滿足藥用。

此外，申請?zhí)枮镴P05255204的專利申請?zhí)岬揭员揭彝獮榇呋瘎蚀紴槿軇┻M 行反應(yīng)；公開號為GB1008594A的專利申請使用2,4_二羥基苯甲酮為催化劑進行脫羧； 《Efficient synthesis of tryptamine》（Heterochles 1977，Vol 6，No 8:1167)報道以 戊-3_酮為催化劑進行制備。試驗表明，均含有較多未知雜質(zhì)，不適合藥用級的工業(yè)生產(chǎn)。申 請?zhí)枮?8814906的中國專利也因溶劑等諸多因素不適合工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)。申請?zhí)枮?201010576353.8的中國專利申請中用對甲基苯乙酮為催化劑，甲基環(huán)己醇為溶劑進行反應(yīng) 制備組胺，溫度要求為170~175 °C。通過滴加氯化氫的甲基環(huán)己醇溶液形成二鹽酸鹽，較高 的脫羧溫度對設(shè)備提出了較高要求，生產(chǎn)上存在一定難度以及風(fēng)險性，同時增加能耗。另外 該路線需要配制氯化氫的甲基環(huán)己醇溶液，工藝上較繁瑣。

由此，在上述文獻報道的方法中，產(chǎn)品含未知單雜較多且不易除去，脫羧溫度高 (160~175°C)，增加能耗和生產(chǎn)成本，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。需要進行改進以滿足規(guī)模化生產(chǎn) 的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的就是針對上述存在的缺陷而提供一種組胺二鹽酸鹽的合成方法。通 過催化劑溴化亞銅的加入，降低了脫羧的溫度，減少了未知雜質(zhì)的種類和含量，提高了原料 的轉(zhuǎn)化率，提升了最終產(chǎn)品的純度，并且降低能耗、易于工業(yè)化。通過通入氯化氫氣體制備 鹽酸鹽的步驟，省去了制備氯化氫溶液的步驟，簡化操作。

本發(fā)明的一種組胺二鹽酸鹽的合成方法技術(shù)方案為，包括下述步驟：

①用L-組氨酸、對甲基苯乙酮、4-甲基環(huán)己醇、亞銅催化劑加熱脫羧合成組胺，其 中4-甲基環(huán)己醇為反應(yīng)溶劑，對甲基苯乙酮、溴化亞銅為脫羧催化劑；

②向步驟①反應(yīng)后的溶液中通入氯化氫氣體，得到組胺一鹽酸鹽固體，過濾后得 到濾餅，真空干燥后得到組胺一鹽酸鹽；

③將組胺一鹽酸鹽溶于甲醇溶液中，通入氯化氫氣體，然后活性炭脫色精制，過 濾、冷卻析晶后得到組胺二鹽酸鹽精品。