205059-24-1 / 1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE的制備方法

背景及概述^[1]

1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE即4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，可由哌嗪-1-甲酸叔丁酯與4-氧代哌啶-1-羧酸芐酯還原胺化制得4-(1-((芐基氧基)羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，然后脫去保護基得到1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE。

制備^[1-2]

報道一、

向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.0g，26.9mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸芐酯(19.1g，82.0mmol)的DCE(150mL)混合物溶液于室溫下加入HOAc(3.0g，53.7mmol)和NaBH(OAc)₃(22.8g，107.5mmol)。混合物于55℃攪拌2h。反應冷卻至室溫，將混合物倒入飽和NaHCO₃(1000mL)溶液中，用飽和NaCO3溶液堿化并用DCM(3×200mL)萃取。向合并的有機層加入(1000mL)并用HCl酸化。水相層用飽和NaCO₃水溶液堿化并用DCM(3×200mL)萃取。減壓蒸發溶劑得到4-(1-((芐基氧基)羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4a)。MS-ESI(m/z):404[M+1]。

向4-(1-((芐基氧基)羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (6.9g，17mmol)的EtOH(150mL)溶液中加入Pd/C(3.4g)。混合物在氮氣保護下于室溫攪拌2h并過濾。減壓濃縮濾液得到1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE。MS-ESI(m/z):270[M+1]。

報道二、

將N?叔丁氧羰基?哌嗪(1.86g，10mmol，Lancaster)，N?Fmoc?4?氧代?哌啶(3.21g，10mmol，Aldrich)和異丙醇鈦 (3.72mL，Aldrich)合并， 并且將混合物于室溫攪拌1h。然后加入乙醇(10mL)，接著加入氰基氫硼化鈉(0.47g，7.48mmol，Aldrich)，并且將混合物攪拌過夜。加入水(2mL)，并且將混合物過濾。將固體用乙醇洗滌，并且將濾液合并。將溶劑 在減壓下除去，并且剩余物由快速色譜(ISCO機，硅膠，用在己烷中的20％ 乙酸乙酯洗脫30min的時間)，得到4?(1?Fmoc?哌啶?4?基)?哌嗪?1?羧酸叔酯 (1.02g)。

將4?(1?Fmoc?哌啶?4?基)?哌嗪?1?羧酸叔丁酯(0.3g，0.61mmol)與在 二氯甲烷中的20％哌啶一起攪拌40min。將混合物濃縮至干燥，得到1-BOC-4-(PIPERIDIN-4-YL)-PIPERAZINE。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201780028206.7 一類蛋白激酶抑制劑

[2] [中國發明,中國發明授權] CN200680044810.0 用作抗癌劑的作為p53和MDM2蛋白之間相互作用的抑制劑的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物