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2-氯-5-氟嘧啶，可用作醫(yī)藥化工合成中間體。如果吸入2-氯-5-氟嘧啶，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。對保護施救者的忠告如下：將患者轉(zhuǎn)移到安全的場所，咨詢醫(yī)生，如果條件允許請出示此化學(xué)品安全技術(shù)說明書給到現(xiàn)場的醫(yī)生看。
若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉(zhuǎn)移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構(gòu)筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發(fā)，用防爆泵轉(zhuǎn)移至槽車或?qū)Ｓ檬占鲀?nèi)，回收或運至廢物處理場所處置。
2-氯-5-氟嘧啶可用作醫(yī)藥生物化工中間體，如用于制備2-羥基-5-氟嘧啶。5-氟嘧啶衍生物是臨床上的一種抗瘤廣譜、效率較高的抗代謝藥物，它對多種腫瘤有抑制作用。但其缺陷是服藥有效劑量與中毒量相近，在殺死癌細胞的同時對正常細胞的損傷也較嚴(yán)重。因此，提高5-FU的選擇性、最大限度地避免藥物的副作用具有較好的現(xiàn)實意義。
目前，2-羥基-5-氟嘧啶的市場需求量日益增大。有研究提供一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法。該方法通過兩步反應(yīng)制備2-羥基-5-氟嘧啶，所用原料便宜易得，工藝條件簡單溫和，便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。為了達到上述技術(shù)目地采用如下技術(shù)方案。
a)在反應(yīng)溫度下選擇性還原2，4-二氯-5-氟嘧啶，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-氯-5-氟嘧啶；b)在反應(yīng)溫度下使2-氯-5-氟嘧啶水解，反應(yīng)結(jié)束后，獲得2-羥基-5-氟嘧啶；其中，步驟a)所述反應(yīng)結(jié)束后，可通過過濾或分相，繼之以直接蒸出溶劑或減壓蒸餾去除溶劑的方法獲得蒸余物從而獲得所述2-氯-5-氟嘧啶；步驟b)所述反應(yīng)結(jié)束后，可選擇性地在溶液中加入活性炭進行脫色處理，過濾后，調(diào)節(jié)pH至弱堿性(優(yōu)選為pH＝7-8)以使2-羥基-5-氟嘧啶脫離溶劑，比如在0℃-25℃的溫度范圍內(nèi)使溶液靜置結(jié)晶，過濾，獲得濾出物從而獲得所述2-羥基-5-氟嘧啶。
步驟a)所述選擇性還原可通過金屬還原脫氯，或通過氫解還原脫氯。若采用金屬還原脫氯，則可使2，4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中，和還原性金屬在酸催化劑的作用下進行。
所述質(zhì)子性溶劑可以是四氫呋喃、甲醇、乙醇、或者在1體積的四氫呋喃、甲醇、乙醇、苯、甲苯或乙酸乙酯中含有0(不含)到50體積的水的各種混合溶劑，以及上述各種溶劑的混合物，比如，甲醇和乙醇的混合物等；所述還原性金屬可以是鋅、鐵、鎂或鋁，或者它們的混合物，比如，鋅和鐵的混合物；這些還原性金屬最好為粉末狀或顆粒狀，以增大接觸面積；優(yōu)選地，還原性金屬的用量為反應(yīng)物2，4-二氯-5-氟嘧啶的1.0到10倍(按物質(zhì)的量計算)；所述酸催化劑可以是常見的無機酸比如鹽酸、硫酸或磷酸等，或者常見的有機酸比如甲酸、乙酸、丙酸，也可以是上述這些酸的混合物，比如，鹽酸和硫酸的混合物，甲酸和乙酸的混合物，或者鹽酸和甲酸的混合物等等；酸催化劑的用量可以是反應(yīng)物2，4-二氯-5-氟嘧啶的0.5-10倍(按物質(zhì)的量計算)；步驟a)所述的反應(yīng)溫度在0℃到所述質(zhì)子性溶劑的沸點，也就是該反應(yīng)體系的回流溫度的范圍內(nèi)。
所述還原性金屬為粉末狀的鋅，所述酸為冰醋酸(物質(zhì)的量濃度為17mol/L) 或濃鹽酸，所述質(zhì)子性溶劑為乙醇或乙醇的含量為95w.t.％的乙醇/水混合溶劑，所述反應(yīng)溫度在室溫到質(zhì)子性溶劑的沸點的溫度范圍內(nèi)。若采用氫解還原脫氯，則可通過使2，4-二氯-5-氟嘧啶在質(zhì)子性溶劑中和氫氣在催化劑的作用下發(fā)生加壓催化氫化反應(yīng)而實現(xiàn)。所述氫氣的表壓強優(yōu)選在大于0atm且小于等于6atm的范圍內(nèi)；所述催化劑可以是市售的含Pt5-10％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))Pt/C催化劑或含Pd5-10％(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的Pd/C催化劑或鐳尼鎳催化劑；所述質(zhì)子性溶劑可以是甲醇或乙醇，或它們的混合物；所述加壓催化氫化反應(yīng)的反應(yīng)溫度在常溫到所述溶劑的沸點的范圍內(nèi)。
步驟b)所述水解為酸性水解液中的酸性水解或堿性水解液中的堿性水解，優(yōu)選在25℃到95℃的溫度范圍內(nèi)進行；所述酸性水解液可以是常見的酸比如鹽酸、硫酸、磷酸、或氯化氫或三氧化硫氣體溶于甲醇或乙醇中形成的溶液，或上述水解液的混合物，比如，鹽酸和硫酸的混合物；其中優(yōu)選為酸乙醇或酸甲醇溶液，比如HCl在乙醇中形成的飽和溶液。
所述堿性水解液可以是常見的堿比如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或氨氣形成的水溶液，或者它們的混合物，比如氫氧化鈉的水溶液和氨水的混合物；其中氨水為優(yōu)選。和現(xiàn)有技術(shù)相比優(yōu)勢在于：合成路線簡單，原料易得，成本較低，工藝條件溫和，便于工業(yè)化生產(chǎn)。其合成路線如附圖所示。
將2，4-二氯-5-氟嘧啶和還原性金屬粉末加入溶劑中，攪拌升溫至反應(yīng)溫度，緩慢滴加酸，滴畢，維持溫度反應(yīng)至反應(yīng)完成。過濾，分相或直接蒸溶劑，減壓蒸餾去除溶劑，得2-氯-5-氟嘧啶。
[1]CN200810116584.3一種2-羥基-5-氟嘧啶的制備方法