73-31-4 / 褪黑素

【背景及概況】^[1][2]

褪黑素（melatonin，MLT）是一種能使皮膚色素顏色變淺的激素物質，自1958年被分離提純以來，其功能逐漸被人們所認識。褪黑素化學名稱為 N-乙酰基-5-甲氧基色胺，主要由機體的松果體合成分泌，除此之外，視網膜、淋巴細胞、皮膚、胃腸道、骨髓等也可以產生褪黑素。褪黑素的合成原料為色氨酸，經過羥化酶，脫羧酶，N-乙酰轉移酶和甲基轉移酶催化，最后合成褪黑素。褪黑素分泌后迅速進入血液循環，分布到全身各部位，對機體多數器官和組織細胞發揮作用。現已證實，褪黑素與節律性調節、神經內分泌調節、免疫調節、腫瘤防治、清除自由基、催眠鎮痛以及延緩衰老等有密切關系。有學者研究發現給予外源性褪黑素對腫瘤患者和動物的實驗性腫瘤生長有抑制作用。褪黑素是在松果腺中最早被發現的具有生物活性的物質，在哺乳動物處于黑暗中時，褪黑素分泌活動立即加強；當轉于光亮環境時則即停止分泌。

褪黑素分泌的節律，可隨光線的變化從尿液中測出。其他因子如睡眠、飲食狀況、精神狀態以及應激情況也有一定影響。注射褪黑素于下丘腦，可抑制促性腺激素的分泌，但也觀察到褪黑素可以直接作用于垂體。因此褪黑素可以通過下丘腦和垂體而抑制促性腺激素的分泌。另外在卵巢內也曾發現有褪黑素的受體，說明這也是褪黑素的作用位點。褪黑素對哺乳動物的確切功能，尚不十分清楚，但就其已知的特點可推論其對控制性成熟和光照節律對繁殖功能的調控，會產生不可忽視的作用。

【性質及來源】^[2]

褪黑素的化學名稱為 N-乙酰基-5-甲氧基色胺，屬于吲哚類化合物， 結構如圖：

褪黑素是高親脂性和部分親水性的化合物，能與羥自由基和過氧自由基發生反應。褪黑素普遍存在于生物體內，由原始的單細胞生物到脊椎動物都發現了褪黑素的存在，脊椎動物體內的褪黑素是由松果體分泌的，近年來的研究表明，褪黑素也存在于無松果 體的無脊椎動物體 內。此外，食用植物（蘋果、蘿卜、水稻等）和藥用植物（黃芩、金絲桃、當歸等）也都發現了褪黑素的存在，微生物和藻類中也有褪黑素及類似物，這些研究都證明了褪黑素普遍存在于動植物和微生物中，在生物進化中是一類保守的小分子物質。褪黑素在植物中的含量如下：

【生理作用】^[4]

褪黑素對睡眠有極大的改善作用，可以縮短入睡時間，提高睡眠質量，有明顯的調整時差功能。褪黑素還有調節機體免疫功能的作用，可以通過提高胸腺的質量提高輔助 T 細胞的活力，進而促進 T淋巴細胞和 B 淋巴細胞的增殖反應，提高機體免疫力。褪黑素也可抑制胃腸蠕動，減少胃酸的分泌，保護胃黏膜。褪黑素的主要作用部位是腦，人體大腦中褪黑素的含量是血清中的 5 倍。褪黑素對腦具有保護作用，但作用的機制尚不清楚。

除此之外，褪黑素還有抗氧化、抗衰老和抗腫瘤的作用。褪黑素的抗氧化作用主要通過以下兩條途徑產生： 一是與自由基直接結合，產生連鎖反應；二是減少體內自由基。通過補充外源性褪黑素可以延緩衰老。通過動物實驗發現褪黑素抗氧化、抗衰老和延長壽命的功能。另外，褪黑素對人和動物體內的腫瘤生長有抑制作用。機體處于高溫、高壓、缺氧、嚴寒、饑餓等條件下，會發生應激反應，產生某些不利于身體的物質，褪黑素可以減少這類物質，起到保護機體的作用。

【合成】^[2][4]

褪黑素的合成途徑褪黑素普遍存在于動物體內，具有親水和親油的雙重性質，可以與羥自由基和過氧自由基發生反應。從單細胞生物到脊椎動物，在諸多動物體內發現了褪黑素。松果體腺細胞從血液中提取的色氨酸經過一系列生物化學反應進行褪黑素合成。色氨酸作為原料，經過羥化、脫羧和氧甲基化，最終形成褪黑素。近年來，人們在植物體內也發現了褪黑素。同一植物不同部位的褪黑素含量不盡相同。一般來說，繁殖器官和花朵中的褪黑素含量較高。褪黑素可以使植物種子免受紫外線、低溫等外界因素的侵害。高等植物中褪黑素的合成機制和動物體內褪黑素的合成機制是一樣的。植物中的色氨酸先脫羧形成色胺，再被羥化酶催化，生成 5-羥色胺。色胺是吲哚乙酸的前體，可以用于吲哚乙酸的生成，因此與 5-羥色胺形成一種競爭關系。

【代謝】^[4]

大腦和肝臟是褪黑素的主要代謝場所。褪黑素在肝細胞的作用下變為 6-羥褪黑素。絕大部分6-羥褪黑素與硫酸根結合，只有少量與葡萄糖醛酸結合隨尿液一起被排出體外。

【應用】^[4][5]

1.動物

1）對動物生殖活動的作用

對于季節性動物，光照是對松果體機能調節的一個重要因素。褪黑素對長日照繁殖動物的性行為起到抑制的作用，而促進短日照繁殖動物的性活動。目前，還沒有確切的機制來說明褪黑素是如何影響生殖活動的。有些人認為褪黑素可以直接作用于下丘腦 ，通過抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）的調節來發揮作用，推測褪黑素受體與下丘腦-垂體-卵巢軸的成熟具有相關性，主要是在性發育中起抑制作用，通過下丘腦、垂體褪黑素受體表達減少，減弱對中樞啟動的抑制而參與性成熟發生過程，或與 LEPR 在垂體進行整合，或參與其他 HPG 調節的信號相互作用共同發揮作用。通過褪黑素對小鼠卵母細胞孤雌發育的影響研究得出，10-5mol/l 的褪黑素是改善小鼠卵母細胞的最適濃度；成熟液中添加 10-7mol/l 的褪黑素能顯著提高牛胚胎卵裂率、囊胚率、囊胚細胞數；綿羊精子冷凍保護液中褪黑素添加濃度為 1mM 時比不添加褪黑素的解凍后精子活率高；豬精液稀釋液中加入10 mmol/l 褪黑素能有效降低解凍后豬精子的畸形率，

2）在動物生產中的作用

先后對水貂和烏蘇里貉埋植褪黑素的研究表明，成年水貂可提前 2 月打皮，當年產幼水貂可提前 40 d 和 52 d 打皮，幼貉冬皮成熟時間整整提前28~42 d，成年母貉提前 42~56 d，且幼貉在 7 月上旬、成年母貉在 6 月埋植效果最佳，褪黑素用量幼貉以8.6 mg以上，成年母貉以10.6 mg以上較好。褪黑素提高安哥拉兔兔毛產量，同時促進體重增加，兔毛纖維長度也有所增加；在 1~49 日齡肉雞日糧中添加褪黑素 10 mg/kg 可顯著提高肉雞的平均日增重和改善飼料轉化率，褪黑素能提高火雞的增重。

3）褪黑素對動物的免疫功能

A：褪黑素的抗氧化作用：褪黑素是目前已知的抗氧化作用最強的內源性自由基清除劑，其自由基清除能力是 VE 的 2 倍、谷胱甘肽的 4 倍、甘露醇的 14 倍。實驗表明，褪黑素對鏈脲佐菌素誘導的大鼠糖尿病有較強的抗氧化作用，并使其血糖和果糖胺降低。褪黑素對一些器官也起作用，胸腺是褪黑素對免疫作用調節的主要靶器官。松果體摘除或藥物因素抑制褪黑素的合成將顯著降低胸腺發育及功能， 補充褪黑素后胸腺重量逐漸恢復。

B：褪黑素對天然免疫的作用：天然殺傷細胞和巨噬細胞是機體天然免疫系統的重要組成部分。天然殺傷細胞胞是一群既不依賴抗體，也不需要抗原刺激就能殺傷靶細胞的淋巴細胞，研究表明，注射褪黑素能恢復切除松果體小鼠的天然殺傷細胞的細胞活性。褪黑素可顯著增強巨噬細胞的殺傷活性，刺激腹腔巨噬細胞和脾淋巴細胞的產生，降低脾淋巴細胞免疫治療過程中對巨噬細胞抑制作用，提高脾淋巴細胞的生物活性。研究顯示，連續 2 周每日皮下注射褪黑素，肝癌小鼠模型腹腔巨噬細胞 的誘生水平顯著提高，顯示褪黑素對荷瘤小鼠的巨噬細胞功能具有選擇性調節作用。同時褪黑素還能拮抗異常光照對小鼠中性粒細胞吞噬功能的影響，顯著提高其吞噬能力。研究表明，隨著光照時間的縮短，雞的內源性褪黑素分泌水平升高，外周血中白細胞、紅細胞數和血紅蛋白含量都相應增加。

C：褪黑素對細胞和體液免疫力的作用：研究發現褪黑素能上調胸腺細胞周期依賴性激酶抑制因子 1β的表達，降低細胞周期依賴性激酶的活性，減少細胞周期素的表達，影響胸腺 T 細胞的分化發育。給日本鵪鶉靜脈注射鵪鶉紅細胞懸浮液 7 d 后，與對照組相比，在飲水中添加 50 μg/ml 褪黑組的抗體滴度增加了 34%。

2.植物　

1）對植物晝夜節律和光周期的調節作用

動物中的褪黑素研究表明，血液中褪黑素濃度呈晝夜節律性變化，血清中褪黑素的波動表現為夜晚達到峰值而白天降低到谷值，這種規律性波動與環境的光照條件密切相關，表明褪黑素具有調節動物的晝夜周期規律的作用。在植物中褪黑素的含量同樣有晝夜變化，在短日照植物紅黍中，同的光周期下，褪黑素的含量在光期開始前的4-6h達到最大值，隨后下降很快，在暗期結束時降至最低，暗中褪黑素的含量達到最大，表明褪黑素在植物體內具有與動物類似的晝夜節律性。褪黑素還對植物開花具有調節作用，但是褪黑素不是對開花的時間有影響而是對開花的幅度有影響

2）對植物生長發育的調節作用

促進植物生根：在植物中褪黑素具有與吲哚乙酸（相似的生理功能。在藥用植物金絲桃的外植體進行再生培養時，褪黑素可以促進不定根的形成；此外，褪黑素可以促進羽扇豆的下胚軸伸長。低濃度可以促進不定根和側根的形成，高濃度則起抑制作用；且在羽扇豆組織中內源的褪黑素和吲哚乙酸具有相似的濃度分布，在羽扇豆胚軸中，褪黑素含量自頂部至底部逐漸下降，生長快的部位比生長慢的部位含量高，可能因為褪黑素與吲哚乙酸具有相似的結構，所以它可能結合在吲哚乙酸受體上行使相應功能。

3）褪黑素在植物中的抗氧化作用

褪黑素吲哚環5位上的甲氧基和側鏈上的N-乙酰基是褪黑素清除活性氧（ROS）必需基團。褪黑素主要通過提供電子來清除 ROS，失去電子后褪黑素本身變成了毒性很低的吲哚陽離子，后者進一步清除 ROS，轉變成 N1-乙酰-N2-甲酰-5-甲氧犬脲酰胺（AFMK），AFMK比褪黑素具有更強的抗氧化作用，兩者協同作用，進一步增強了褪黑素對ROS的清除作用。褪黑素還可通過其受體影響細胞及組織內的一些氧化和抗氧化酶類，如能增強超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等活性，達到清除自由基的作用。褪黑素是目前已知的抗氧化作用最強的內源性自由基清除劑，其清除自由基能力是維他命E的2倍，谷胱甘肽的4倍。

3.褪黑素在植物中的其他生理功能

褪黑素除了對植物生長發育起調節作用及抗氧化作用外，最新的研究表明褪黑素還具有其他重要作用，如抗衰老、抗疾病等作用。葉面施加褪黑素可以緩解高溫對黃瓜植株的傷害，與未施加褪黑素的對照黃瓜苗相比，經過在葉片施加褪黑素后，在高溫壓力下，褪黑素可以顯著降低葉片超氧陰離子自由基的產生速率及過氧化氫的含量，同時降低細胞膜的滲透性和丙二醛的含量，從而緩解高溫對植株的破壞作用。廣藿香種子對光熱非常敏感，將其在褪黑素溶液中引發2d后，廣藿香種子的發芽率由2.5％提高至52％，表明褪黑素可以提高植物在多重環境壓力下的抵抗力。褪黑素可以延遲蘋果葉片的衰老，褪黑素延緩了正常的葉綠素降低速度及抑制了能夠調控葉綠素降解基因的轉錄水平，另外褪黑素處理組具有較高含量的抗壞血酸及谷胱甘肽，因此褪黑素對植物凋的抑制作用同時通過mRNA水平和蛋白質水平上進行了調控。此外，有學者發現褪黑素能夠提高植物抵御干旱的能力，通過在黃瓜種子萌發及生根階段添加褪黑素可以抑制由聚乙二醇造成的干旱環境，褪黑素能夠提高種苗的光合作用速率及保護滲透壓力下葉綠體的形態，逆轉了干旱脅迫的影響。最新的研究表明，褪黑素除了在植物生長發育及自然逆境下發揮作用外，還可以提高植物抵御疾病的能力。

【參考文獻】

[1] 中國農業百科全書總編輯委員會畜牧業卷編輯委員會，中國農業百科全書編輯部 編.

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