1721-26-2 / 2-甲基煙酸酯的制備和應用

背景及概述^[1]

2-甲基煙酸酯是無色或淡黃色液體，具有刺激性氣味，易溶于醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等有機溶劑中，是合成2-甲基煙酸的關鍵中間體。2-甲基煙酸是一種特異性的ATP競爭性的IKKβ抑制劑藥物ML-120B的中間體，同時也是溶瘤藥物BAY-1082439的中間體；2-甲基煙酸酯作為2-甲基煙酸的中間體至關重要。

制備^[1]

一種2-甲基煙酸甲酯的制備方法，具體如下：

(1)室溫反應器內加入2.0mol的1,1,3,3-四甲氧基丙烷，攪拌下加入2.5mol質量濃度20％鹽酸，控溫40℃，反應4小時；2.5mol指的是鹽酸中HCl的摩爾量，以下同理；

(2)向反應器內加入1mol的β-氨基巴豆酸甲酯，6mol的甲醇，控制反應溫度在50℃，反應6小時；

其中，β-氨基巴豆酸甲酯、1,1,3,3-四甲氧基丙烷、鹽酸和甲醇的摩爾比為1.0:2.0:2.5:6.0；

(3)將上述反應液減壓濃縮，用10％的氫氧化鈉水溶液中和濃縮液至體系pH＝5.0，向體系中加入5倍β-氨基巴豆酸甲酯質量的乙酸乙酯，萃取分相，有機相中加入4倍β-氨基巴豆酸甲酯質量的水，洗滌分相，濃縮有機相，然后用小型旋片式真空泵繼續蒸餾，收集餾分，得到2-甲基煙酸甲酯液體105.9克，收率為70.1％，純度為98.45％。

應用^[2]

2-甲基煙酸乙酯制備溶瘤藥物BAY-1082439的方法如下：

1、用2-甲基煙酸乙酯合成2-甲基煙酸(參照專利US5385909)：

室溫下反應器內加入四氫呋喃(22mL)，甲醇(22mL)，水(5.4mL)和2-甲基煙酸甲酯(10g，0.06mol)，攪拌下LiOH.H2O(3.80g，0.09mol)，加完后攪拌過夜，然后加入濃HCl(7.3mL)，攪拌30分鐘，過濾，干燥得到白色固體(8.15g，99％)。

2、反應瓶中加入2-甲基煙酸(13.8g，0.1mol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，14.3g，0.117mol)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF，356g)，降溫至0℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC，22.3g，0.14mol)，加完后攪拌30分鐘，加入8-(benzyloxy)-7-methoxy-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolin-5-amine(CAS：27631-28-3，25g，0.06mol)，保持0℃，攪拌4小時，然后升溫至20℃，繼續攪拌19小時，過濾，濾餅用DMF洗滌，得到產物(29.0g，0.066mol)，收率85.0％。

3、反應瓶中加入三氟乙酸(185g，1.62mol)，加入第二步產物(18.5g，0.04mol)，加熱回流2小時，然后降溫至20℃，減壓，加熱到50℃，蒸出大部分三氟乙酸(151g，1.32mol)，然后向反應瓶中加入乙酸乙酯(167g)，繼續蒸餾出一部分溶劑(85g)，另外，再加入乙酸乙酯(8 5g)，冷卻到0℃，攪拌1.5小時，過濾，濾餅用乙酸乙酯(20g)洗滌，真空干燥得到白色固體(13.4g，0.038mol)，收率：91％。

4、反應瓶中加入DMF(123.0g)，第三步產物(13.0g，0.037mol)，碳酸鉀(4.2g，0.03mol)，在20℃攪拌30分鐘，再加入碳酸鉀(4.2g，0.03mol)，攪拌30分鐘，再加入碳酸鉀(4.2g，0.03mol)，加完后繼續攪拌1小時，然后向反應體系中分批加入(R)-縮水甘油間硝基苯磺酸酯(9.45g，0.036mol)和DMF(18.5g)的混合溶液，加完后將反應體系加熱到45℃，在該溫度下攪拌4小時，降溫至20℃，攪拌1小時，過濾，濾餅用DMF(39g)洗滌，用水(6×90g)洗滌，真空干燥得到白色固體(14.2g，0.035mol)，收率：94％。

5、反應瓶中加入嗎啉(58.9g，0.676mol)，N-甲基吡咯烷酮(305.7g，3.08mol)，第四步產物(14.2g，0.035mol)，加熱到90℃，攪拌3小時，加入乙酸乙酯(142g)，降溫到20℃，繼續攪拌30分鐘，離心，濾餅用乙酸乙酯(2×6g)洗滌，得到粗產物(14.8g，0.03mol)，收率：86％。

純化：反應瓶中加入吡啶(68.5g)，第五步粗產物(14g)，嗎啉(6.2g)，N-甲基吡咯烷酮(138.4g)，加熱到110℃，攪拌2小時，加入1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯(4.3g)，乙酸乙酯(63g)，冷卻到20℃，攪拌60分鐘，過濾，濾餅用乙酸乙酯(31.5g)和乙醇(2×35g)洗滌，得到固體，將固體溶解在乙酸(4.3g)和水(110.8g)中，過濾，將濾液在50℃，分批滴入碳酸氫鈉(6.8g)，乙醇(18.7g)和水(114g)的混合液中，滴完后，過濾，濾餅分別用水(41g)和乙醇(33g)洗滌，得到白色固體(12.1g)，收率：87％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201911149968.X 一種2-甲基煙酸酯及其制備方法和應用